ALCAPTONURIE

Depuis 1822, on connaît l'alcaptonurie, une maladie très rare apparaissant dans l'enfance, associant une modification de la couleur de la peau, la présence d'urines foncées et une atteinte articulaire. En 1898, le médecin britannique Archibald Garrod identifiait la substance responsable du noircissement des urines, l'acide homogentisique. Il établissait de plus que la maladie était héréditaire et qu'elle suivait les lois récemment découvertes de la génétique mendélienne (transmission récessive autosomale dans ce cas particulier). Ce faisant, il jetait les bases du concept des erreurs innées du métabolisme. Il a fallu ensuite un demi siècle pour identifier l'enzyme déficiente, l'homogentisate-1,2-dioxygénase (ou HGO), et encore quarante ans pour en localiser le gène, sur le chromosome 3. En septembre 1996, une équipe espagnole de Madrid a finalement identifié le gène responsable (Nature Genetics, n^o 14, pp. 19-24, 1966). Ces auteurs ont utilisé une sonde HGO, qui venait d'être clonée dans un champignon ascomycète (Aspergillus nidulans), pour analyser par ordinateur une banque de données contenant les séquences de fragments génomiques humains (représentés par leur ADNc) et pour finalement remonter au gène, situé en 3q21-23. Ce gène est long de 60 000 nucléotides et comporte 14 exons (séquences de codage contenues dans un gène). Les auteurs ont aussi identifié (dans les exons 10 et 12) les mutations responsables de la perte de fonction enzymatique.

Pourquoi cette découverte est-elle importante ? Simplement parce qu'elle est exemplaire d'une démarche analytique qui s'est établie sur un siècle, partant d'une observation clinique, associant une étude biochimique, incorporant les lois de la génétique et bénéficiant, finalement, de la puissance d'analyse informatique et de séquençage du programme Génome humain. Ce cas « princeps » confirme la valeur prédictive de toutes les observations faites depuis un siècle dans le cadre de la génétique classique. Il justifie amplement, s'il en était encore besoin, les investissements du programme international d'analyse du génome humain.

— Jacques HANOUNE