ANTIBIOTIQUES

De la découverte d’un antibiotique à sa mise sur le marché

C’est à l’issue d’un processus long (environ quinze ans) et réglementé qu’une molécule peut aboutir à un antibiotique mis sur le marché. De nombreuses molécules, pour ne pas dire la plupart, au départ prometteuses, ne parviennent pas au bout de ce parcours pour cause d’inefficacité ou de mauvaise tolérance.

Les premiers antibiotiques ont été découverts à la suite d’observations d’antibioses, comme dans le cas de la pénicilline. Ces découvertes se font rares et, désormais, tout part en recherche fondamentale par la définition d’une cible bactérienne sur laquelle un antibiotique « à venir » va agir. Le plus souvent, tout commence d’une chimiothèque, une base de données qui regroupe une collection de composés chimiques naturels et de synthèse. Un criblage haut débit sur ces milliers voire millions de molécules est réalisé en testant leur capacité à se fixer sur la cible et à agir (action inhibitrice ou activatrice). Ce criblage peut être expérimental ou virtuel. L’avantage du criblage virtuel est de permettre un premier tri afin de rapidement réduire le nombre de molécules à tester expérimentalement en éliminant les composés supposés inactifs. Le traitement et l’analyse de ces millions de données nécessitent l’intervention de la chémoinformatique (ou chimio-informatique). Interface entre la chimie et l’informatique, celle-ci aide à la création de la chimiothèque, à sa gestion, à la prédiction des propriétés physiques, chimiques ou biologiques des molécules qui y sont contenues, grâce à des algorithmes de calculs. Ces différentes prédictions et modélisations permettent une réduction des délais mais aussi des coûts de conception d’un médicament comme un antibiotique.

Il existe une autre approche alternative au criblage, la méthode dite des fragments (Fragment-Based Drug Design, FBDD). Le principe est de partir de fragments moléculaires d’intérêt dont les effets ou les cibles biologiques sont connus, puis de les reformuler chimiquement, de les associer entre eux, pour aboutir à une nouvelle molécule d’intérêt thérapeutique. Ce concept a déjà fait ses preuves dans le développement de molécules anticancéreuses ou anti-Alzheimer et ne devrait pas tarder à faire émerger de potentiels candidats antibiotiques. À la phase d’optimisation, les chimistes médicinaux vont modifier les caractéristiques physico-chimiques de ces molécules afin d’améliorer les propriétés d’absorption et de distribution dans l’organisme, le métabolisme, l’excrétion et de réduire la toxicité. L’activité antibactérienne de ces molécules est évaluée lors d’une phase préclinique, sur des cultures bactériennes, et dans des modèles animaux pour étudier le mécanisme d’action de la molécule, sa vitesse de diffusion dans l’organisme, sa distribution dans les tissus, la dose active qui sera ensuite adaptée à l’homme, son élimination de l’organisme et enfin sa toxicité.

L’évaluation clinique chez l’hommese divise en trois phases : sûreté (phase I), tolérance optimale (phase II), efficacité (phase III).

La phase I est effectuée sur un petit effectif d’environ 20 volontaires sains, pour déterminer la dose maximale tolérée (tolérance et toxicité) et évaluer la diffusion dans l’organisme (étude de biodisponibilité et de pharmacocinétique clinique).

La phase II définit, chez des volontaires malades, la dose minimale efficace et les effets indésirables.

Enfin, la phase III mesure l’efficacité de la molécule sur une cohorte de plusieurs milliers de volontaires en comparaison avec un placebo ou un médicament de référence d’effet indépendant.

À cela s’ajoute une quatrième phase qui intervient après l’autorisation de mise sur le marché (AMM) délivrée par une agence du médicament (ANSM pour Agence nationale de sécurité du[...]

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Écrit par

Aurélie CHABAUD : pharmacienne-biologiste spécialisée, laboratoire de bactériologie virologie hygiène, CHU de Limoges
Sylvain MEYER : assistant hospitalo-universitaire, laboratoire de bactériologie virologie hygiène, CHU de Limoges
Marie-Cécile PLOY : professeure des Universités, praticienne hospitalière, laboratoire de bactériologie virologie hygiène, CHU de Limoges

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Enveloppe des bactéries à Gram positif ou négatif - crédits : Encyclopædia Universalis France — Enveloppe des bactéries à Gram positif ou négatif

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Relation structure-fonction dans la famille des bêtalactamines - crédits : Encyclopædia Universalis France — Relation structure-fonction dans la famille des bêtalactamines

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