ARNm THÉRAPEUTIQUES

Essais cliniques des ARNm thérapeutiques

La thérapie à ARNm nécessite une production de protéine thérapeutique beaucoup plus importante que celle de l’antigène vaccinal pour être efficace. Dans certains cas, des traitements longs avec des injections répétées seront nécessaires. Les difficultés discutées précédemment expliquent pourquoi cette modalité thérapeutique a progressé plus lentement que l’usage de l’ARNm vaccinal.

Les essais cliniques de thérapie par ARNm concernent plusieurs approches : thérapie de remplacement de protéines non fonctionnelles dans le cadre des maladies génétiques, expression de protéines thérapeutiques, comme des anticorps monoclonaux ou des cytokines (molécules impliquées dans la coopération entre cellules du système immunitaire) dans des maladies acquises, et des protéines impliquées dans l’édition de gènes (modification in vivo de l’ADN d’un gène) dont la plus connue est CRISPR.

Traitement des maladies génétiques

Les maladies génétiques sont dues à des mutations de l’ADN qui entraînent la production de protéines non fonctionnelles ou une absence de leur synthèse. Même si, dans certains cas, des protéines thérapeutiques recombinantes peuvent traiter des symptômes cliniques – par exemple, dans certaines hémophilies ou le diabète de type I –, cela présente souvent des difficultés dans le traitement sur le long terme. C’est dans ce contexte que la thérapie à ARNm pour le remplacement de protéines non fonctionnelles ou absentes est apparue comme une alternative prometteuse – et surtout plus générale – aux traitements par des protéines recombinantes.

Thérapies par remplacement

L’ARNm peut être traduit en la protéine désirée par les cellules du patient, y compris avec les modifications introduites après sa synthèse et nécessaires à sa fonction (addition de sucres, de divers groupements chimiques, etc.). De plus, l’ARNm peut rétablir les différents types de protéines, sécrétées, intracellulaires et transmembranaires. Les essais cliniques de thérapie de remplacement de protéines utilisant des LNP-ARNm ont principalement été menés jusqu’à ce jour pour des maladies héréditaires affectant des enzymes du métabolisme général :

– déficit en ornithine transcarbamylase (qui se traduit par une accumulation d’ammoniaque dans le sang et un retard mental chez l’enfant) ;

– déficit en l’enzyme méthylmalonyl CoA mutase, entraînant une acidémie méthylmalonique (qui se traduit également par une accumulation d’ammoniaque dans le sang, responsable de séquelles neurologiques) ;

– déficit de l’enzyme propionyl-coenzyme A carboxylase, entraînant une acidémie propionique (qui se traduit par une accumulation jusqu’à des niveaux toxiques d’acide propionique dans le sang).

Ces maladies, dont les effets se manifestent très tôt après la naissance, sont donc caractérisées par des déficits d’enzymes clés qui conduisent à l’accumulation excessive de métabolites, cause des signes cliniques. Par conséquent, l’ajout intracellulaire de ces enzymes par les formulations LNP-ARNm peut ralentir la progression des maladies.

Concernant plusieurs autres maladies métaboliques, le potentiel thérapeutique des thérapies de remplacement fondées sur l’ARNm n’est pour le moment testé dans des études précliniques que sur des animaux modèles de ces maladies.

Les thérapies de remplacement sont en essai clinique pour le traitement de la mucoviscidose. Les patients atteints de mucoviscidose souffrent d’infections pulmonaires répétées et de problèmes respiratoires chroniques dus au défaut de la protéine CFTR (cysticfibrosistransmembrane conductance regulator), un canal de transport des ions Cl^– inséré dans la membrane des cellules épithéliales. Des formulations lipidiques encapsulant l’ARNm de la protéine CFTR « normale » peuvent restaurer la sécrétion de chlore[...]