CHIMIE COMBINATOIRE

La première étape de la découverte d'un médicament consiste souvent à tester systématiquement de grandes collections de composés chimiques différents. Afin de pouvoir alimenter en molécules les robots de criblage biologique de plus en plus performants, les chimistes ont imaginé de préparer systématiquement toutes les combinaisons possibles de séries de réactifs (10 réactifs de type A réagissant avec 10 réactifs de type B fournissent 100 combinaisons A-B différentes). La chimie combinatoire est l'ensemble des techniques permettant de préparer ces combinaisons, soit en mélange (chimie combinatoire de première génération), soit sous forme de produits individuels (chimie combinatoire de seconde génération).

Criblage à haut débit et découverte des médicaments

Avec le séquençage systématique du génome humain et de plusieurs agents pathogènes, le nombre de cibles potentielles de médicaments a augmenté de manière exponentielle au cours des années 1990. Paradoxalement, les informations disponibles pour chacune de ces nouvelles cibles (récepteurs, enzymes ou éléments de régulation de l'expression des gènes) sont peu nombreuses. Dans certains cas, elles peuvent se réduire à la simple séquence nucléotidique d'un gène (on peut même ne pas connaître les molécules endogènes avec lesquelles se lie la cible), ce qui s'est traduit par l'émergence de ce qu'on appelle des « récepteurs orphelins ». Dans de telles conditions, en l'absence de tout renseignement concernant la structure tridimensionnelle de ces cibles, il n'est plus envisageable de concevoir de manière rationnelle des molécules susceptibles de s'y lier puis d'agir. Face à cette situation, l'industrie pharmaceutique a remis au goût du jour l'ancienne méthode de criblage systématique « en aveugle » de grandes collections de composés (chimiothèques). L'utilisation massive de la robotique et de l'informatique, jointe à la miniaturisation des tests biochimiques, a permis d'augmenter considérablement le nombre de composés susceptibles d'être testés quotidiennement, dépassant plusieurs dizaines de milliers. Face à de tels débits de criblage, il a fallu rechercher de nouvelles sources de composés. Les collections « historiques » de molécules de synthèse ou les produits d'origine naturelle se sont rapidement avérés numériquement insuffisants. De plus, les collections « historiques », qui regroupent un échantillon de l'ensemble des molécules synthétisées au fil des années par chaque laboratoire, se montrent souvent d'une diversité structurale limitée. À l'opposé, si les produits d'origine naturelle présentent un large éventail de structures chimiques différentes, celles-ci sont généralement aussi d'une grande complexité, rendant difficile leur synthèse ou celle de composés analogues. Confrontés à tous ces problèmes, les chimistes ont mis au point de nouvelles stratégies permettant de synthétiser, à la demande, de grandes séries de composés de structures différentes adaptées aux exigences du criblage systématique. Rassemblés sous l'expression commune de chimie combinatoire, l'ensemble de ces outils s'est, en moins de dix ans, constitué en une discipline chimique à part entière qui possède désormais ses propres journaux (par exemple le Journal of Combinatorial Chemistry, édité depuis 1999 par l'American Chemical Society) et fait l'objet de congrès spécifiques auxquels participent des centaines de chercheurs.