CHIMIE COMBINATOIRE

Principe général

Dans sa version initiale, la chimie combinatoire repose sur un principe simple : alors que, en chimie organique classique, on fait réagir un composé A avec un composé B pour former un produit unique A-B, en chimie combinatoire, on fera réagir simultanément plusieurs composés de type A (A₁ à A_n) ne réagissant pas entre eux avec plusieurs composés de type B (B₁ à B_n) ne réagissant pas entre eux. Il en résulte théoriquement un mélange de produits représentant toutes les combinaisons possibles allant de A₁-B₁ à A_n-B_n. Cette opération peut être répétée avec un troisième groupe de composés ne réagissant pas entre eux de type C.

L'opération devient particulièrement rentable si l'on utilise un nombre plus important de composants à chaque étape et si l'on multiplie les étapes. Ainsi, à partir de 20 composés de type A et 20 composés de type B, on obtient en une seule étape un mélange de 400 produits A-B différents, et 8 000 en couplant 20 composés de type C.

Ce sont de tels mélanges qui seront testés pour y rechercher une éventuelle activité biologique. Dans les cas positifs, on entreprend une étape dite de déconvolution. Celle-ci consiste à identifier le composé dans le mélange qui est responsable de l'activité. Les peptides, constitués d'enchaînements séquentiels d'acides aminés, se sont montrés particulièrement bien adaptés à cette stratégie : on prépare ainsi 20⁴, soit 160 000 tétrapeptides en trois étapes de couplage à partir des 20 acides aminés naturels. En revanche, la synthèse en mélange ne rencontrera qu'un succès limité dans le cas de molécules organiques plus classiques, les échecs tenant, d'une part, à la difficulté de réaliser des synthèses complexes avec des mélanges et, d'autre part, à la multiplication des « faux positifs » lors des étapes de déconvolution. C'est pourquoi une seconde génération de chimie combinatoire, qualifiée de synthèse parallèle, a été mise au point. Retenant de la chimie combinatoire de première génération la capacité de générer de grandes séries de produits différents par combinaison de séries de réactifs, les chimistes se sont inspirés des robots de criblage pour réaliser cette fois chacune de ces combinaisons individuellement. Cela permet de réaliser des opérations chimiques plus complexes et d'identifier directement les composés actifs.