CHOLESTÉROL

Biosynthèse du cholestérol

Le cholestérol de l'organisme a une origine double : exogène par l'apport alimentaire, endogène par biosynthèse . L'apport alimentaire étant généralement faible, moins de 1 g par jour, l'activité de biosynthèse est déterminante.

La plupart des tissus animaux sont capables de synthétiser le cholestérol, mais les tissus les plus actifs sont le foie et la muqueuse intestinale. Le cholestérol synthétisé journellement par l'homme (de 1,5 à 2 g) provient, pour plus de la moitié, de l'activité hépatique. De fait, la teneur du plasma en cholestérol – cholestérolémie – est réglée principalement par la synthèse et l'utilisation métabolique du cholestérol dans le foie.

La nature des précurseurs et le mécanisme chimique de biosynthèse ont été établis, grâce au marquage isotopique au ¹⁴C, principalement par les équipes de Konrad Bloch, Cornforth et Popjack.

La voie de synthèse utilise un précurseur commun à la synthèse des acides gras, la molécule dicarbonée acétyl-coenzyme A (fig. 4), et procède par condensations successives de molécules à squelette terpénoïde. L'étape de la conversion de l'hydroxyméthylglutaryl CoA en mévalonate (acide-alcool en 6C) est critique pour l'ensemble. Elle est en effet irréversible et déterminante pour la suite des réactions conduisant à la molécule du cholestérol (cf. lipides, fig. 4).

À la suite de plusieurs réactions de condensation, il se forme une molécule à 30 carbones, le squalène (ainsi nommé à cause de sa présence dans le foie des squales). Une réaction de cyclisation, portant sur son dérivé 2-3 époxy, transforme le squalène en lanostérol. Les enzymes en jeu sont alors portées par la membrane du reticulum endoplasmique de la cellule en aérobiose, avec intervention NADPH et d'une cyclase.

Schématiquement, deux voies conduisent ensuite au cholestérol : via le lathostérol (Δ 7 cholesténol) dans le foie, via le desmostérol dans le système nerveux. Ces deux voies coexistent dans les cellules embryonnaires, mais rapidement la voie du lathostérol devient prédominante dans le foie. La présence de desmostérol dans certaines tumeurs cervicales rappelle la synthèse active de cholestérol qui caractérise les cellules nerveuses en développement.

La biosynthèse du cholestérol dans le foie du mammifère manifeste un rythme nycthéméral en relation avec le rythme de l'alimentation. Chez le rat c'est en période nocturne qu'elle est la plus active.

Chez certains animaux tels que le rat, l'activité de l'enzyme clé qu'est l'hydroxy-méthyl-glutaryl CoA réductase est sujette à un contrôle régulateur négatif (inhibition) par le produit final stérol. Si l'on donne au rat un régime riche en cholestérol, la biosynthèse hépatique de ce dernier est inhibée par ce mécanisme. Dans les cellules hépatiques et dans les cellules intestinales de l'homme l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol par régulation en retour est due moins au cholestérol qu'aux acides biliaires qui en sont dérivés.