CLOFIBRATES

Médicaments dérivés d'un principe actif, l'acide chlorophénoxyisobutyrique, les clofibrates sont utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies.

Leurs mécanismes d'action sont multiples. Ils diminuent le taux de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) en inhibant leur synthèse et/ou leur sécrétion par le foie. Ils sont beaucoup moins efficaces sur le taux de cholestérol et sur celui des protéines de basse densité (LDL). Ainsi le chiffre des premières peut être abaissé de 26 p. 100 tandis que celui des seconds ne l'est qu'entre 4 et 10 p. 100. Ils diminuent également la synthèse des acides gras libres en inhibant l'acétylcoenzyme A carboxylase. Alors que la totalité des triglycérides est normalement formée par estérification hépatique des acides gras, l'administration de clofibrate diminue de 50 p. 100 leur transformation hépatique. D'autre part, ils bloquent la libération des acides gras à partir du tissu adipeux et par là même diminuent la production de triglycérides : c'est l'effet antilipolytique. Ils inhibent la synthèse hépatique du cholestérol en agissant à deux stades différents : entre l'acétylcoenzyme A et le mévalonate, entre le mévalonate et l'isopentényl pyrophosphate. Ils augmentent l'excrétion biliaire du cholestérol, bloquent expérimentalement la sécrétion pancréatique d'insuline et de glucagon.

Les indications des clofibrates sont assez strictes. Ils sont surtout efficaces dans les hyperlipidémies avec hypertriglycéridémie endogène, c'est-à-dire dans les hyperlipidémies mixtes de type II b et III et les hypertriglycéridémies majeures endogènes de type IV. Ils sont également indiqués dans les hypercholestérolémies essentielles de type II a, leur action directe sur le cholestérol, quoique quantitativement modeste, n'étant pas négligeable en thérapeutique. Dans la forme mineure, sans xanthomatose tendineuse, tous les dérivés du clofibrate sont efficaces. Dans la forme moyenne hétérozygote de xanthomatose tendineuse hypercholestérolémique familiale, il semble que le dérivé ester isopropylique de l'acide (parachlorobenzoyl)-4 phénoxy-isobutyrique soit le plus actif. Dans la forme homozygote de cette maladie, les dérivés du clofibrate ne sont pas efficaces. Leur prescription, quel que soit le type d'hyperlipidémie à traiter, doit s'accompagner de la poursuite d'un régime de restriction calorique. D'une manière générale, le traitement des hyperglycéridémies et des hypercholestérolémies sensibles aux dérivés du clofibrate comprend une première phase de régime alimentaire approprié, le traitement médicamenteux n'intervenant qu'en second lieu en cas d'échec partiel du régime.

Le métabolisme des dérivés du clofibrate n'est pas identique suivant les différentes préparations commerciales. Les sels basiques d'aluminium sont plus lentement résorbés et plus lentement éliminés que les préparations huileuses après administration chronique. Ils sont tous très fixés aux protéines plasmatiques et leur diffusion tissulaire est limitée au foie, au rein, à l'intestin et au compartiment sanguin. L'élimination rénale se fait en un maximum de soixante-douze heures. Les demi-vies d'élimination plasmatique sont de douze heures pour le Lipavlon et de trois heures pour le Lipanthyl. La distribution est extracellulaire et l'élimination se fait par voie rénale après glycuro-conjugaison. L'important pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques a une conséquence thérapeutique directe puisque, si un dérivé de clofibrate est prescrit en association avec un anticoagulant du type antivitamine K, il déplace ce dernier de sa liaison aux protéines (forme inactive du médicament) pour le libérer dans le plasma (forme libre ou active du médicament), ce qui potentialise l'effet anticoagulant de l'antivitamine[...]