CRIBLAGE, pharmacochimie

Lorsqu'il n'est pas suivi d'un qualificatif, le terme « criblage » désigne en pharmacologie, selon l'usage courant, le criblage général. Il s'agit d'une méthode d'investigation permettant d'effectuer un tri (en anglais, screening) parmi des substances naturelles ou synthétiques dont on ignore les propriétés pharmacologiques éventuelles, dans la perspective de la recherche d'un médicament. Seules sont présélectionnées les molécules qui présentent une activité intéressante, lors d'essais systématiques sur un ou plusieurs tests selon le programme adopté. Cette façon de procéder est particulièrement intéressante lorsqu'il s'agit de molécules chimiquement originales puisqu'elle permet non seulement de détecter à l'aide d'un maximum de tests une activité parfois imprévue, mais encore d'obtenir le plus de renseignements possibles sur le produit concerné.

Le criblage orienté, lui, se propose de rechercher ou de vérifier si une molécule possède une (ou plusieurs) activité(s), déterminée(s) dans un (ou plusieurs) domaine(s) préalablement défini(s). Il permet notamment, lorsqu'on étudie une série de molécules chimiquement homogène ou des molécules agissant par des mécanismes biologiques semblables, d'établir des relations structure-activité directement exploitables en drug design (recherche de molécules sur des bases rationnelles théoriques et expérimentales).

Les tests utilisés dans ces deux modes de criblage font appel à des techniques plus ou moins complexes. Ils sont réalisés in vivo sur animal entier et/ou in vitro sur organe isolé ou fragment d'organe, et peuvent comprendre des études sur récepteurs. On recherche, par exemple, des actions anxiolytiques, antidépressives, antiparkinsoniennes, etc. pour le système nerveux central, et des effets antihypertenseurs ou dilatateurs coronariens pour le système cardiovasculaire, etc.

Sur l'animal, les essais de la molécule susceptible de devenir un médicament sont pratiqués à une dose choisie. Cette dose est définie en fonction de la toxicité aiguë de la molécule, exprimée par la DL 50 (ou dose létale pour 50 p. 100 des animaux) pour une voie d'administration déterminée (orale, intraveineuse, intrapéritonéale).

Les produits retenus à l'issue du criblage général ou orienté font ensuite l'objet d'études pharmacodynamiques complémentaires qui doivent aboutir à une sélection plus rigoureuse en situant, entre autres, le rapport activité/toxicité (qui donne la marge de sécurité) comparativement à celui ou ceux d'un (ou de plusieurs) produit(s) de référence. On recueille ainsi un certain nombre d'informations chiffrées, parmi lesquelles la DA 50 (dose active 50) mesurant la propriété pharmacologique recherchée. Cette DA 50 ou DE 50 (dose efficace 50) est celle qui produit un effet déterminé chez 50 p. 100 des animaux traités ou qui réduit ou augmente un effet déterminé de 50 p. 100.

Cette démarche permet, certes, de faire un choix parmi les molécules disponibles, mais elle implique, obligatoirement dans une deuxième phase, des études encore plus approfondies afin de déterminer, éventuellement, les effets secondaires indésirables et les mécanismes d'action. Les quelques produits qui franchiront avec succès cette étape de la recherche devront encore être étudiés sous différents aspects (pharmacocinétique, toxicologique, tératologiques, etc.), avant de pouvoir être expérimentés chez l'homme.

Malgré son caractère empirique et son faible rendement, le criblage général continue à être utilisé à côté des méthodes plus rationnelles du drug design qui utilise le criblage orienté car, en contrepartie de ses inconvénients, il permet de découvrir des types entièrement nouveaux de molécules actives.

— Jean-Cyr GAIGNAULT