DÉTOXICATION

La formation de métabolites réactifs

Normalement dévolu à la détoxication, le système mono-oxygénasique entraîne à l'occasion des phénomènes d'activation toxique à l'origine de véritables « bavures ». En effet, quelques substrats non toxiques par eux-mêmes sont transformés par les mono-oxygénases en métabolites réactifs, doués d'une forte réactivité chimique qui leur permet de se fixer de façon covalente sur des macromolécules cellulaires, protéines ou acides nucléiques. Lorsque ces métabolites réactifs apparaissent en petite quantité, diverses enzymes de phase II (époxyde-hydrolase, glutathion-transférases, UDP-glucuronosyltransférases) les transforment en molécules généralement sans danger. Mais, si leur production devient trop importante, les systèmes de phase II sont débordés et la fixation covalente des métabolites réactifs sur les macromolécules entraîne des effets délétères sur les fonctions cellulaires. À titre d'exemple, le paracétamol est un médicament souvent utilisé à la place de l'aspirine, en particulier dans les pays anglo-saxons. À posologie normale, il ne donne jamais d'accident. Mais une dose trop importante (accidentelle, ou dans un but de suicide) peut entraîner une forte hépatotoxicité (fig. 2).

Lorsque les métabolites réactifs se fixent sur l'ADN, ils peuvent entraîner des modifications (mutations somatiques) dont la répétition est susceptible de favoriser l'apparition de cancers. Ainsi l'activation toxique du benzopyrène contenu dans la fumée de tabac a-t-elle été décrite comme un des facteurs possibles de la cancérogenèse pulmonaire. Le benzopyrène est un hydrocarbure aromatique polycyclique sans toxicité directe. Certaines cellules pulmonaires contiennent une mono-oxygénase capable de le transformer en un époxyde qui subit aussitôt l'action de l'époxyde-hydrolase. Le diol ainsi formé peut être repris une seconde fois par une mono-oxygénase à cytochrome P-450, dont l'action produit un diol-époxyde (fig. 3).

Ce produit final peut s'intercaler entre les plans de bases de l' ADN et réagir, par son époxyde, avec certaines bases pour former un adduit stable. Au moment de la réplication de l'ADN, cet adduit conduit à de mauvaises reconnaissances de bases complémentaires, et donc à des mutations qui pourraient favoriser l'apparition d'un cancer.

D'autres composés chimiques peuvent subir dans l'organisme des transformations analogues les rendant potentiellement cancérigènes : il est possible de les dépister par le test d'Ames, où les métabolites formés par les microsomes hépatiques diffusent vers des micro-organismes en y introduisant des mutations dont on détermine la fréquence par l'utilisation de milieux sélectifs. Le test est actuellement utilisé de façon systématique pour le criblage des médicaments, des additifs alimentaires, des pesticides, des cosmétiques... Il ne donne bien entendu qu'une présomption du caractère cancérigène, d'autres tests, sur animal entier, permettant de le confirmer ou de l'infirmer, au moins dans l'espèce correspondante.