DÉTOXICATION

Formes multiples et polymorphisme

Se trouvant confrontés à des structures chimiques très variables et toujours nouvelles, les enzymes de détoxication peuvent théoriquement faire face à cette situation de deux manières extrêmes : soit une seule enzyme ne reconnaît que le caractère hydrophobe des substrats sans aucune spécificité de structure ; soit au contraire il existe un nombre considérable de formes moléculaires multiples d'une même enzyme, chacune spécifique d'une seule structure ou d'un petit nombre de structures proches – système analogue à celui qui régit la reconnaissance antigène-anticorps. La réalité se situe à mi-chemin entre ces deux extrêmes : il existe des familles d' isoenzymes de spécificité assez large et chevauchante, et en nombre probablement limité. C'est le cas, par exemple, des cytochromes P-450, des UDP-glucuronosyltransférases, des glutathion-transférases.

À titre d'exemple, les cytochromes P-450 existent, dans chaque espèce, sous des formes moléculaires multiples qui ont pu être regroupées en « familles » et en sous-familles » caractérisées par leurs analogies de séquences en bases au niveau de l'ADN, en acides aminés au niveau des protéines. Parmi les sous-familles de cytochromes P-450 (tableau), certaines sont dites constitutives, c'est-à-dire qu'elles existent chez des animaux non traités et présentent une activité particulière, souvent liée au sexe, vis-à-vis de substrats endogènes tels que les hormones stéroïdes. D'autres sont inductibles : elles n'existent pas, ou existent en faible quantité, chez les animaux non traités, mais leur concentration augmente de façon parfois considérable sous l'effet de l'administration, à l'animal, de composés chimiques dits inducteurs. Le tableau présente une classification récente de quelques sous-familles de cytochromes P-450, et, pour certaines d'entre elles, des inducteurs correspondants.

La comparaison des séquences en acides aminés des cytochromes P-450 a montré qu'il existait, au sein d'une même sous-famille, d'importantes analogies de séquence entre formes homologues provenant de différentes espèces animales et de tissus humains. Plusieurs formes de cytochromes P-450 ont maintenant été reconnues chez l'homme, soit par purification directe des protéines à partir de tissus humains, soit par recherche de séquences homologues au niveau du génome ou des ARN messagers à l'aide de « sondes » préparées chez l'animal. L'inductibilité de certaines de ces formes humaines a pu être montrée directement dans quelques cas sur des cultures cellulaires. Elle est plus difficile à prouver in vivo, sinon par des tests indirects de fiabilité variable. Cependant, l'existence de formes moléculaires multiples de mono-oxygénases et l'inductibilité de certaines d'entre elles ont de très importantes conséquences pharmacologiques, notamment dans le cadre des interactions médicamenteuses. Si deux médicaments donnés simultanément sont métabolisés par une même forme moléculaire de monooxygénase, chacun d'entre eux inhibe la biotransformation de l'autre, et leur durée de vie augmente dans l'organisme. Si, de deux médicaments A et B donnés simultanément, l'un (A) est inducteur d'une forme de cytochrome P-450 qui métabolise l'autre (B), la durée de vie de B est au contraire diminuée dans l'organisme. De nombreux exemples d'interactions de ces deux types sont connus : ainsi la cimétidine, utilisée dans le traitement des ulcères gastriques, présente une forte affinité pour certains cytochromes P-450 et inhibe le métabolisme de nombreux autres médicaments, celui de la phénytoïne, un antiépileptique, par exemple ; le phénobarbital, puissant inducteur, augmente la vitesse de biotransformation (et donc diminue l'effet) des anticoagulants et des contraceptifs oraux ; l'association, en traitement prolongé de la tuberculose, de la rifampicine (un inducteur) à l' isoniazide, augmente les risques d'activation toxique de ce dernier médicament, et son hépatotoxicité potentielle. L'éthanol (ou alcool éthylique) peut agir de deux manières contradictoires, à la fois comme inhibiteur en prise aiguë et comme inducteur de façon chronique, ce qui rend difficile l'ajustement posologique de certains médicaments chez les alcooliques. Enfin, quelques médicaments, de même que l'éthanol, sont susceptibles d'inhiber ou au contraire d'induire la biotransformation de composés endogènes tels que les hormones stéroïdes, d'où d'éventuelles conséquences endocrinologiques de l'alcoolisme chronique, ou de l'utilisation continue du kétoconazole (un antimycotique) par exemple.

Dans le cadre des interactions décrites ci-dessus, l'activité des enzymes de détoxication dépend donc de facteurs exogènes ; mais elle est aussi modulée par des facteurs endogènes, constitutionnels ou acquis, par exemple l'âge, le sexe ou une situation pathologique telle que le diabète ; elle est également sous contrôle génétique : ce contrôle et ses conséquences pharmacologiques sont étudiés par la pharmacogénétique. Certains polymorphismes d'activité des enzymes de détoxication, anciennement connus, concernent le métabolisme des curarisants (polymorphisme de la pseudocholinestérase) ou de l'isoniazide (« acétyleurs rapides » ou « acétyleurs lents » suivant l'activité de l'acétyltransférase, enzyme de phase II). Des polymorphismes génétiques d'oxydation, atteignant certaines formes moléculaires de cytochrome P-450, ont été plus récemment identifiés. L'un des mieux étudiés touche une mono-oxygénase active sur des antihypertenseurs (débrisoquine, bufuralol), des tranquillisants et d'autres médicaments. À peine 10 p. 100 de la population européenne ou nord-américaine possède une activité très faible de cette mono-oxygénase : chez ces « hydroxylateurs lents », il y a, pour une posologie donnée, plus de risques d'insuffisante détoxication des médicaments que chez les « hydroxylateurs rapides ». Les polymorphismes d'activité basale, ou d'inductibilité, de formes d'enzymes impliquées dans le processus d'activation de composés cancérigènes pourraient influencer la prédisposition génétique à certains cancers. Ce serait le cas par exemple du polymorphisme « débrisoquine-bufuralol » décrit ci-dessus. Quelques groupes ont également corrélé l'inductibilité de l'« arylhydrocarbon hydroxylase », activité portée par les cytochromes P-450IA, dans les lymphocytes humains cultivés in vitro, aux risques d'apparition du cancer du poumon chez les fumeurs.