ENCÉPHALOPATHIES SPONGIFORMES

La nature des agents transmissibles non conventionnels

Deux grandes séries d'hypothèses ont été envisagées par la communauté scientifique : les hypothèses dites « virales » et les hypothèses dites « protéiques ». Bien que les théories protéiques ne puissent pas expliquer l'ensemble des observations et des résultats expérimentaux, la présence d'un virus conventionnel est considérée comme hautement improbable par la majorité des scientifiques. Néanmoins, des particules d'allure pseudovirales ont été observées dans les cerveaux des hamsters infectés par l'agent de la tremblante et dans le cerveau de patients atteints de maladie de Creutzfeldt-Jakob : ces particules ont un diamètre de 10 à 12 nm, ce qui est compatible avec les résultats de l'appréciation de la taille des unités infectieuses obtenus par ultrafiltration.

La présence de souches distinctes d'ATNC pose un certain nombre de problèmes et milite plutôt en faveur d'une étiologie virologique classique. Ce phénomène de souche est caractérisé par la reproductibilité d'un certain nombre de paramètres lors des passages successifs chez un même hôte : temps d'incubation, signes cliniques, neuropathologie, distribution spatio-temporelle de la PrP, propriétés physico-chimiques de l'agent, transmissibilité. La PrP est spécifique de l'hôte : pour expliquer le phénomène de souche dans une optique protéique, il faudrait admettre qu'une même protéine PrP puisse adopter de nombreuses conformations stables et que ces conformations puissent se transmettre d'un animal à l'autre, y compris par voie orale.

La grande majorité des données de la biologie moderne va dans le sens d'une composition quasi exclusivement protéique de l'agent transmissible (cf. encadré). Le concept de prion a été proposé par Stanley B. Prusiner. Dans cette hypothèse, les ESST seraient la conséquence d'une transconformation de la protéine PrP conduisant à l'accumulation de la protéine anormale dans le système nerveux central. Le facteur initiateur de cette anomalie est post-transcriptionnel, et résulterait de la possibilité d'interaction protéine/protéine entre une molécule de PrP^c et une molécule de PrP^res : la formation d'un tel hétérodimère PrP^c/ PrP^res aurait pour conséquence la transmission du caractère pathologique de la PrP^res à la PrP^c, c'est-à-dire la transconformation de la molécule de PrP^c en PrP^res. Une fois la conversion obtenue, chacun des monomères anormaux pourrait interagir avec d'autres molécules de PrP^c et assurer leur transconformation. Le processus de transconformation par hétérodimérisation serait ainsi d'allure autocatalytique à l'échelon de la population de molécules de PrP, conduisant alors à l'accumulation de PrP^res, donc à la mort neuronale. Récemment, grâce à l'utilisation de souris « knock-out » reconstituées avec des transgènes PrP humains ou murins, les auteurs américains ont montré que l'infection nécessitait aussi la présence de facteurs cellulaires capables d'interagir avec la protéine PrP^res de l'inoculum : ces facteurs sont probablement d'origine protéique et pourraient assurer des fonctions de chaperonne (« protéine X »).

J.-P. Liautard a proposé, au début des années 1990, que les ESST étaient des maladies des protéines chaperonnes ; partant de la constatation que deux chaperonnes différentes pouvaient induire des conformations différentes du même polypeptide d'une part, et que, d'autre part, une protéine pouvait être sa propre chaperonne, il a proposé que la PrP pourrait être sa propre chaperonne : lorsqu'elle est mal repliée (PrP^res), elle oriente le repliement de la protéine native vers des structures identiques riches en feuillets bêta, et donc à fort potentiel d'agrégation[...]