FIBRATES

Le prix Galien 1999 a récompensé les recherches sur les fibrates, conduites à l'Institut Pasteur de Lille, département d'athérosclérose (I.N.S.E.R.M. U325), par J.-C. Fruchart et ses collaborateurs.

Les fibrates sont des médicaments utilisés depuis le milieu des années 1970 pour traiter les dyslipoprotéinémies, c'est-à-dire les anomalies des lipoprotéines nécessaires au transport sanguin du cholestérol. Cependant, ce n'est qu'en 1994 que l'on a démontré qu'ils augmentaient le HDL-cholestérol et réduisaient les triglycérides en se liant à des récepteurs nucléaires dénommés « peroxisome proliferator-activated receptors-alpha » (PPARα). Les acides gras (et particulièrement les acides gras polyinsaturés) sont les ligands naturels des PPARα, mais dès 1996 Devchand et al. ont démontré qu'une molécule pro-inflammatoire, le leukotriène B4 (LTB4), était aussi un ligand naturel du PPARα, capable de stimuler sa propre dégradation en activant la peroxydation des acides gras après s'être lié à ce récepteur : ce résultat suggérait que la stimulation des PPARα pourrait avoir un effet anti-inflammatoire. Or, les PPARα sont présents non seulement dans les organes (foie, muscles) qui contrôlent le métabolisme de leurs ligands naturels – les acides gras – mais aussi dans les cellules de la paroi vasculaire (cellules musculaires lisses, cellules endothéliales, macrophages).

Afin de déterminer si la stimulation des PPARα interfère dans la réponse des cellules musculaires lisses à une stimulation par des cytokines pro-inflammatoires, B. Staels et al. ont mesuré, à Lille, en 1998, la quantité d'interleukine 6 (IL6) produite à la suite d'une stimulation par l'IL1 de ces cellules. Il est apparu très clairement, d'une part, que les fibrates diminuaient la sécrétion d'IL6 en stimulant les PPARα et en inhibant la transcription et l'expression de la cyclooxygénase 2 (COX2). D'autre part, qu'un agoniste des PPARα (WY-14,643) inhibait dans les macrophages l'expression de la NO synthase inductible, enzyme clé des processus inflammatoires (P. R. Colville-Nash et al. 1998). Les résultats de ces études réalisées in vitro ont été confirmés par des travaux cliniques.

Il apparaît donc que les fibrates améliorent non seulement le profil lipidique des sujets dyslipoprotéinémiques, mais réduisent également l'inflammation au niveau de la paroi vasculaire, ralentissant ainsi le développement de la maladie athéromateuse. Leur effet bénéfique sur les pathologies coronariennes a été confirmé par de grands essais cliniques (BECAIT, BIP...).

— Jean-Charles FRUCHART

— Patrick DURIEZ