GÉNOME HUMAIN
Vers la séquence de référence du génome humain
L’ADN de l’hétérochromatine, qui représente donc environ 8 % de l’ADN génomique, a pu être isolé et fragmenté pour établir son séquençage. Une des principales difficultés de l’assemblage des fragments d’ADN issus de l’hétérochromatine repose sur la présence de séquences presque identiques, répétées des milliers à des centaines de milliers de fois dans le génome, et qui sont particulièrement accumulées aux extrémités des chromosomes, les télomères. Le programme Telomere to Telomere (T2T), lancé en 2018, a permis de réduire cette difficulté et une séquence plus complète du génome humain, à l’exception notable du chromosome Y, a été publiée le 31 mars 2022.
La séquence du chromosome hétérochromatique Y (62 000 nt), contenant de très nombreuses séquences répétées, est ajoutée en décembre 2022 grâce à l’affinement des techniques de séquençage de longs fragments d’ADN. La séquence finale appelée T2T-CHM13 (CHM13 étant le nom de la lignée cellulaire humaine dont l’ADN a été utilisé) est celle des 22 autosomes et des chromosomes sexuels. L’ADN génomique humain, réparti par chromosomes, est au total long de 3 054 815 472 nt, auxquels il faut ajouter les 62 000 nt du chromosome Y et les 16 569 nt du génome mitochondrial. Ainsi, trente-quatre ans après le lancement du programme HUGO, le génome humain entièrement séquencé est disponible. Cette même année 2022, un autre consortium de laboratoires utilise T2T-CHM13 pour créer le profil épigénétique du génome humain, c’est-à-dire repérer toutes les courtes séquences (essentiellement des séquences cytosine-phosphate-guanine, ou CpG), susceptibles d’une modification épigénétique liée à l’expression de gènes et (ou) une réponse à une variation de l’environnement.
La séquence T2T-CHM13 est-elle pour autant la référence du génome humain ? Les populations humaines se sont construites au gré des apports successifs de différents groupes humains, de sorte que les variations entre génomes se sont accumulées. En raison de ce polymorphisme, la séquence de l’ADN d’un unique sujet, comme en 2022 celle d’un « représentant masculin de la population han », ne peut pas être considérée comme la référence de l’ensemble des génomes humains. Ainsi, en mai 2023, le Human Pangenome Reference Consortium (HPRC) a publié un pangénome humain. Un pangénome est une séquence issue de la compilation des séquences de nombreux individus de la même espèce et dans laquelle les variants sont répertoriés. L’élaboration d’un pangénome humain a permis la production d’une première carte pangénomique, s’appuyant sur T2T-CHM13 et compilant tous les variants (polymorphismes) identifiés dans les séquences différentes de l’ADN génomique de 47 humains d’origines les plus diverses possible (en fait, 47 séquences diploïdes assemblées). Cette carte identifie donc tous les polymorphismes connus à un moment donné dans l’espèce humaine et peut facilement être augmentée d’autres séquences complètes ou fragmentaires. Le pangénome humain est donc devenu la référence de travail. Il dessine une carte physique exacte du génome humain, précis au nucléotide près, qui remplace la carte génétique issue de la génétique formelle classique.
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Écrit par
- Gabriel GACHELIN : chercheur en histoire des sciences, université Paris VII-Denis-Diderot, ancien chef de service à l'Institut Pasteur
Classification
Média
Caryotype humain
National Human Genome Research Institute
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