GNF6702, INHIBITEUR DE PROTÉASOMES

Les antiprotéasomes, une nouvelle classe de médicaments

Les protéasomes sont des édifices plurimoléculaires issus de l’association de plusieurs protéines dont l’activité enzymatique fragmente en acides aminés des protéines du cytoplasme de la cellule, parce qu’elles sont mal repliées dans l’espace, anormales de quelque manière ou simplement en excès par rapport aux besoins. Les protéasomes occupent ainsi une place pivot dans le contrôle de la quantité et de la qualité du métabolisme protéique des cellules. Ils ne clivent pas les protéines au hasard, mais seulement celles qui sont « marquées » par une petite protéine de soixante-seize acides aminés, l’ubiquitine. La découverte du rôle conjoint de l’ubiquitine et des protéasomes a été récompensée par le prix Nobel de chimie, en 2004, décerné à A. Ciechanover, A. Hershko et I. Rose. À l’inverse, quand l’activité enzymatique des protéasomes est inhibée, les protéines marquées, « ubiquitinylées », s’accumulent dans la cellule, laquelle meurt ensuite par divers mécanismes, notamment par apoptose. Le GNF6702 est une molécule inhibitrice dont le mode d’action est différent de celui d’autres antiprotéasomes déjà connus, car elle agit en bloquant de manière irréversible l’activité de la sous-unité enzymatique cible. Cela constitue un avantage pharmacologique certain puisque l’inhibition est de longue durée.

Les inhibiteurs de l’activité des protéasomes constituent une classe particulière de médicaments faisant l’objet d’une recherche active, et qui renouvelle l’arsenal thérapeutique dans le traitement de nombreuses pathologies. Le GNF6702 n’est en effet pas le seul médicament à agir par inhibition de l’activité protéolytique des protéasomes. Il en existait une trentaine à la fin de juillet 2018. Certaines de ces molécules sont d’origine naturelle, comme la Glidobactine A, isolée en 1988 de Polyangiumbrachysporum. La plupart sont des produits de synthèse dont la structure est dérivée de celles des produits naturels. Selon leur structure, ils agissent à différents niveaux de la construction et du fonctionnement des protéasomes. On cherche à utiliser des antiprotéasomes pour le traitement du paludisme, de maladies virales, des cancers et dans les maladies neurodégénératives où l’on soupçonne le rôle néfaste de protéines mal formées (sclérose en plaques, Alzheimer, etc.). Parmi ces médicaments, le bortézomib, le carfilzomib et l’ixazomib sont déjà utilisés en pratique clinique pour traiter des myélomes multiples récidivants. D’autres sont proches de l’être pour la prise en charge des gliomes ou encore pour le traitement du paludisme. Le GNF6702 est le premier à posséder une activité antiparasitaire à spectre large et sans toxicité. Il constitue ainsi un réel espoir pour les malades atteints de ces trois maladies parasitaires négligées.