HÉMOCHROMATOSES

Déterminisme

Due à une anomalie d'un chromosome masquée en présence de son homologue sain, c'est une atteinte chromosomique dite récessive. L'hémochromatose HFE-1 est la plus fréquente des maladies héréditaires en Europe occidentale (90 p. 100 des cas d'hémochromatose en France). Dans les populations d'origine caucasienne, on retrouve une mutation hétérozygote (dans le couple chromosomique, un seul des deux chromosomes est atteint, ce qui est insuffisant pour rendre le sujet malade) chez un individu sur dix et une mutation homozygote (les deux chromosomes portent la mutation, ce qui peut entraîner la maladie) chez un sujet sur deux cents. Cependant, l'homozygotie n'entraîne une expression phénotypique (apparition des signes de la maladie) que dans un pourcentage variable de cas. Chez les sujets d'origine européenne, la maladie s'observe donc avec une prévalence d'environ 1 à 4 p. 1 000.

Dès 1975, le gène responsable avait été localisé sur un autosome (chromosome non sexuel), le chromosome 6, en raison d'une forte association de la maladie avec un facteur d'histocompatibilité l'antigène HLA-A3, découvert à cette époque. Ce gène, nommé HFE-1, a été identifié et cloné en 1996, ce qui a permis de mettre en place un test de dépistage.

Les principales mutations entraînent un remplacement d'un acide aminé sur la protéine (HFE) régulatrice de l'absorption ferrique. La mutation C282Y rend la protéine non fonctionnelle en remplaçant sur la chaîne polypeptidique en position 282 un acide aminé, la cystéine, par une tyrosine. La mutation H63D entraîne la substitution d'une histidine par un acide aspartique. Il existe d'autres mutations, S65C par exemple, dont le rôle est controversé.

Physiopathologie

La surcharge en fer est consécutive à une hyperabsorption intestinale du fer alimentaire. En effet, dans l'hémochromatose génétique, l'absorption est comparable à celle qui est observée au cours des anémies par carence martiale (carence en fer). Le fer en excès est ensuite stocké au niveau du foie, dans les hépatocytes (cellules du foie) puis dans les cellules de Kupffer (macrophages présents au niveau du foie).

Trois mécanismes peuvent être à l'œuvre dans cette absorption intestinale excessive. D'une part, un dysfonctionnement du complexe ternaire [protéine HFE-récepteur de la transferrine-béta2 microglobuline] a d'abord été incriminé. Il entraînerait au niveau de l'entérocyte de la muqueuse intestinale une sous-évaluation de la quantité de fer présente dans l'organisme, source d'une hyperabsorption du fer au niveau de la villosité intestinale. D'autre part, une anomalie des macrophages est également incriminée. Ceux-ci ne retiennent pas le fer (incontinence ferrique) ce qui favoriserait l'hypersidérémie. En revanche, une autre protéine, l'hepcidine, est sécrétée par le foie en réponse à la surcharge en fer. Elle assure la régulation de l'absorption du fer en diminuant, au niveau de l'entérocyte, la teneur en ferroportine membranaire, à savoir la protéine qui est responsable de l'évacuation du fer cellulaire vers le sang (Nemeth et coll. Los Angeles, 2004).

Manifestations cliniques de la maladie

Les manifestations cliniques peuvent être absentes, notamment pendant les trente premières années de la vie. Il existe des signes précoces : une asthénie (fatigue) chronique inexpliquée, des arthralgies (douleurs articulaires), notamment au niveau des mains (« poignée de main douloureuse »). On peut observer radiologiquement : chondrocalcinose, arthropathie sous-chondrale et déminéralisation, à quoi s'ajoute une mélanodermie (teint bronzé).

Dans la forme évoluée apparaissent d'autres symptômes. Le foie, le pancréas, le cœur, les articulations et l'hypophyse[...]