HÉMOPHILIE

Hémophilie A

Dans l'hémophilie A, des concentrés plasmatiques ou de facteur VIII recombinant sont actuellement disponibles. Les centres français de fractionnement du plasma fabriquent, depuis 1988, des concentrés de facteur VIII de très haute pureté. La purification du facteur VIII se fait par chromatographie, ce qui permet une concentration du facteur VIII d'environ 10 000 fois par rapport au plasma. Ces concentrés subissent un procédé de réduction virale par solvant-détergent qui inactive les virus à enveloppe lipidique (virus de l'immunodéficience humaine, virus des hépatites B et C, etc.) mais non les virus dits « nus » ou « non enveloppés » (hépatite A, parvovirus, etc.).

Des concentrés plasmatiques de facteur VIII obtenus par immunopurification et produits aux États-Unis sont actuellement disponibles : l'Hemofil (Baxter-Hyland) et le Monoclate pasteurisé (Rhone-Poulenc/Armour/Rorer). La purification du facteur VIII est réalisée par immunopurification à l'aide d'anticorps monoclonaux de souris antifacteur VIII pour l'Hemofil M ou antifacteur Willebrand (protéine porteuse du facteur VIII dans le plasma) pour le Monoclate pasteurisé, ce qui permet d'obtenir un facteur VIII ultrapur : l'adjonction d'albumine humaine est cependant nécessaire à la stabilisation du facteur VIII dans le produit final. Le procédé de réduction virale et le solvant-détergent pour l'Hemofil M et une pasteurisation pour le Monoclate pasteurisé (procédé qui inactive les virus enveloppés et certains virus nus).

Deux concentrés de facteur VIII recombinant, Recombinate (Baxter-Hyland) et Kogenate (Bayer-Miles), sont fabriqués aux États-Unis. Leur production a l'avantage d'être complètement indépendante du plasma. Les cellules qui fabriquent le facteur VIII sont des cellules d'ovaire (Recombinate) ou de rein (Kogenate) de hamster chinois. Le surnageant de culture subit une immunopurification par des anticorps monoclonaux de souris antifacteur VIII ; l'adjonction d'albumine humaine pasteurisée est nécessaire à la stabilisation du facteur VIII dans le produit final.

L'efficacité clinique et biologique de ces différents concentrés est comparable. Aucune donnée scientifique ne permet de faire à l'heure actuelle un choix clair et définitif entre ces différents concentrés. L'ultrapurification réduit le risque viral résiduel ainsi que celui d'altération de la fonction immune qui a été décrite avec des concentrés de pureté intermédiaire. S'il existe un déficit immunitaire, il paraît souhaitable d'utiliser un concentré de facteur VIII immunopurifié ou recombinant. La surveillance des patients traités avec ces nouveaux concentrés doit être étroite et régulière du fait des risques potentiels liés à la présence d'anticorps de souris, de traces d'ADN et de protéines de hamster, etc. Enfin, les études scientifiques comparatives indiqueront si le risque d'apparition d'anticoagulant circulant augmente avec la purification des produits.

Dans l'hémophilie A atténuée, il existe une alternative au traitement transfusionnel : la déamino-D-vasopressine commercialisée en France sous le nom de Minirin, qui relargue le facteur VIII dans le sang circulant. Ce traitement n'est pas efficace chez tous les patients.

Hémophilie B

Dans l'hémophilie B, les concentrés de facteur IX de très haute pureté préparés par les centres de fractionnement ont remplacé, depuis 1988, la fraction PPSB. Ces concentrés sont soumis à un traitement d'inactivation virale par solvant-détergent. Il existe aussi un concentré de facteur IX immunopurifié (Mononine de la firme Rhone-Poulenc/Armour/Rorer) en cours d'évaluation et qui pourrait, du fait d'une purification plus poussée, avoir une indication chez les hémophiles B avec déficit immunitaire.

Modalités

Le rythme des injections quotidiennes de concentrés de facteur VIII ou de facteur IX est fonction de la durée de vie du facteur antihémophilique en cause. La demi-vie du facteur VIII est de dix à douze heures, celle du facteur IX, de dix-huit à vingt-quatre heures. La dose utile est donnée par un calcul simple tenant compte du volume plasmatique du malade et du taux que l'on désire obtenir in vivo : de 10 à 40 p. 100 en fonction de l'importance de l'accident hémorragique. Chaque unité (U) de facteur VIII injectée par kilogramme de poids augmente le taux de facteur VIII circulant de 2 p. 100, chaque unité de facteur IX augmente le taux de facteur IX circulant de 1,5 p. 100. environ Une dose initiale de 20 U/kg élève le taux de facteur VIII à 40 p. 100 et suffit pour arrêter un saignement. En chirurgie, une dose de 50 U/kg est nécessaire suivie de deux ou trois injections par jour d'environ 20 à 30 U/kg jusqu'à cicatrisation complète.

Le traitement de l'hémophilie est habituellement palliatif Il peut être prophylactique (20 U/kg toutes les quarante-huit heures) et administré pendant des périodes de durée variable dans certaines circonstances (hémarthroses récidivantes, stress, vacances, activité professionnelle, etc.). Les tentatives du traitement prophylactique continu, qui paraîtrait justifié dans cette affection éliminant virtuellement les hémorragies spontanées et le développement de l'atteinte articulaire, ont été limitées par le risque viral. En dehors des complications infectieuses, le traitement transfusionnel risque de déterminer chez le receveur la formation d' anticorps spécifiques que l'on appelle anticoagulants circulants. De 10 à 15 p. 100 des hémophiles A majeurs et également un petit nombre d'hémophiles modérés s'immunisent contre le facteur VIII. Le risque est beaucoup plus faible dans l'hémophilie B. L'apparition d'un anticoagulant circulant complique considérablement le traitement substitutif, qui devient inefficace si le titre de l'anticorps est élevé. Les moyens thérapeutiques sont alors les suivants : induction d'une tolérance immune par stimulation antigénique continue avec le facteur VIII ou le facteur IX, injections de fractions animales (facteur VIII porcin dans l'hémophilie A en l'absence d'immunité croisée), de facteurs du complexe prothrombique activés (Autoplex, Feiba), de facteur VII activé (Acset).

Dans certains types d'hémorragies, un traitement local associé peut être nécessaire : compression (éponge synthétique avec ou sans agents coagulants tels que la thrombine), utilisation de colle biologique, application de gouttières en résine acrylique dans le cas d'extraction dentaire par exemple, de gouttières plâtrées dans le cas des hémarthroses, etc. L'importance de la rééducation musculaire chez les hémophiles, après immobilisation prolongée pour hémarthroses ou hématomes musculaires, ne doit pas être méconnue. C'est dire la nécessité d'une coopération permanente entre l'hématologiste, le stomatologiste, l'orthopédiste et le rhumatologue en vue d'une surveillance régulière du malade, afin de lui permettre d'atteindre l'âge adulte avec un minimum de séquelles fonctionnelles.

La guérison des hémophiles n'est pas utopique. Elle a déjà été réalisée par la greffe de tissu producteur de facteur VIII (greffe hépatique). La thérapie génique est potentiellement l'une des plus importantes applications des recherches récentes à la médecine dans ce domaine de la pathologie.