HÉPATITE C

Le génome viral

Le génome viral est un ARN simple brin linéaire long de 9,6 kilobases, de polarité positive, qui se lit donc (se décode en protéines) directement comme un ARN messager. Il comprend, de 5’ en 3’ : une région 5’ non codante, un cadre de lecture ouvert (partie de l’ARN codante pour des protéines) et une région 3’ non codante. La région dite « 5' non codante » –, très conservée parmi les différents isolats – exercerait une fonction régulatrice dans la traduction du génome viral dans les cellules infectées. Le cadre de lecture qui suit comprend deux régions :

– une région dite structurale qui code pour les protéines de capside et d'enveloppe. Les séquences codant pour ces dernières sont beaucoup moins conservées et des régions hypervariables y ont été identifiées ;

– puis une région dite non structurale qui code des protéines impliquées dans la réplication virale. Enfin, la région 3’ non codante comporte une région variable d’une souche virale à l’autre, une région poly-U/C et une région en 3’ très conservée.

Le taux de mutation des séquences nucléotidiques est d'environ 1,2·10^–5/nucléotide/an. Cette variabilité génomique a permis de distinguer différents génotypes, sous-types et isolats du VHC. Les génotypes sont définis comme des groupes de virus présentant des divergences de 20 à 30 % des séquences nucléotidiques des protéines d’enveloppe entre groupes. La divergence entre isolats d'un même génotype est inférieure à 10 %. In fine, il existe au moins sept génotypes principaux (numérotés de 1 à 7), distribués en sous-types auxquels sont attribuées des lettres (par exemple 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a ...). La distribution des différents génotypes varie selon les zones géographiques et selon les facteurs de risque de contamination. La variabilité génomique était clairement associée à la qualité de la réponse thérapeutique avant l’avènement des antiviraux directs (AVD) oraux.

La traduction du cadre de lecture produit une protéine précurseur longue d'environ 3 000 aminoacides, secondairement clivée par une protéase virale en protéines structurales et non structurales. Il y a trois protéines structurales (une protéine de capside C et deux protéines d’enveloppe, E1 et E2). Il existe six protéines non structurales : P7 (dont le rôle est inconnu), NS2 (protéase), NS3 (activités protéase et NTPase/hélicase), NS4A (cofacteur de la protéase NS3), NSA4B (associée au complexe de réplication), NS5A (multifactorielle, associée au complexe de réplication) et NS5B (ARN-polymérase dépendante de l’ARN). Cette dernière enzyme, associée aux autres protéines virales non structurales et à des protéines de l’hôte, forme le complexe de réplication. Ce dernier permet, à partir de l’ARN viral infectant, la synthèse d’un brin d’ARN négatif, servant de matrice pour la synthèse de brins d’ARN positifs qui seront ensuite : soit protégés par la protéine de capside (encapsidés) et enveloppés par des fragments de membrane puis relargués sous forme de nouvelles particules virales ; soit utiles aux nouveaux messagers pour la synthèse des protéines virales. L’ensemble de ce processus est exclusivement intracellulaire, ce qui facilite l’adressage des drogues antivirales.

Physiopathogénie de l'infection virale C

Le tropisme dominant du VHC pour les hépatocytes est lié à la présence d'un récepteur de la membrane cellulaire appelé CD81, et connu pour son rôle dans le[...]