HÉTÉROCYCLES

Nomenclature et composés importants

Les cycles de base de cette série sont donnés dans la figure : pour l'hétéroatome azote, la pyridine, les dihydropyridines et, notamment, les pyridones, la pipéridine ; pour l'hétéro-atome oxygène ou soufre, les 2H-pyranne et thiopyranne et les 4H-pyranne et thiopyranne et, notamment, les pyrones, les Δ₂ et Δ₃ dihydropyranne et thiapyranne, et le tétrahydropyranne ou oxanne.

De très nombreux composés de ce groupe ont une importance pratique : on y rencontre par exemple des vitamines du complexe B (pyridoxine ou B₆, nicotinamide ou PP), la vitamine E, de nombreux alcaloïdes (nicotine, papavérine), les sucres pyrannosiques (glycopyrannose), des colorants naturels (anthocyanidines).

Préparation

Les méthodes sont très nombreuses. Parmi celles qui partent d'une chaîne ouverte, citons la synthèse des pyridines et dihydropyridines selon Hantzsch (ester β-cétonique + aldéhyde + ammoniac), celle des quinoléines selon Skraup (addition de Michaël d'un dérivé carbonylé α, β-éthylénique sur une aniline, suivie d'une cyclisation acido-catalysée et d'une oxydation), celle des γ-pyrones (cyclisation de β-δ-tricétones), celles des thiapyrannes par cyclisation radicalaire de mercaptans ε-éthyléniques.

Propriétés chimiques

Composés à caractère aromatique

La pyridine présente une bonne réactivité de son atome d'azote vis-à-vis des réactifs électrophiles (réaction). Elle forme des sels avec les acides protoniques (pyridinium), des complexes de coordination avec les acides de Lewis et les cations des métaux de transition, des adduits avec les halogènes et l'anhydride sulfurique, et des sels quaternaires avec les halogénures d'alkyle réactifs. Les peracides la transforment en N-oxyde. Les atomes de carbone du cycle en β de l'azote sont assez difficilement attaqués par les réactifs électrophiles ; comme dans le cas des azoles, la protonation de l'azote en milieu acide, difficilement évitable, rend l'attaque encore plus lente. Cette orientation est conforme aux prévisions basées sur la théorie de la substitution électrophile en série benzénoïde.

Conformément aux prévisions de la même théorie, les réactifs nucléophiles attaquent de préférence en position-2 (réaction). L'attaque par les radicaux libres est moins sélective, elle se porte essentiellement sur les positions -2 et -4.

Les α- et γ-pyridones réagissent conformément aux prévisions de la théorie : les réactifs électrophiles attaquent soit l'atome d'oxygène carbonylique, soit l'atome de carbone en position-3, tandis que les réactifs nucléophiles attaquent soit en position-2, soit en position-4. Les N-oxydes présentent une réactivité particulière : les électrophiles les attaquent en position-4 et les nucléophiles forts en position-2 avec départ de l'oxygène (réactions).

Les sels de pyridinium, de pyrylium et de thiapyrylium sont très réactifs vis-à-vis des nucléophiles qui les attaquent en position-2 ou -4. Les groupes méthyle portés par ces cycles sont eux-mêmes très réactifs (condensation en cyanines). Les sels quaternaires de pyridinium, portant à l'azote un groupe fortement électron-attracteur, présentent l'intéressante propriété d'ouvrir leur cycle en milieu basique pour former la chaîne de l'aldéhyde glutaconique (réaction). Les groupes fonctionnels hydrogénés (− OH, − SH, − NH₂) fixés en positions-2 et -4 sont susceptibles de protomérie (réaction).

Nomenclature et composés importants

Parmi les dérivés monocycliques on doit citer les trois diazines isomères : pyridazine, pyrimidine et pyrazine. Le cycle pyrimidine intervient dans de nombreux composés d'intérêt biologique, notamment les acides nucléiques. On le rencontre également dans la vitamine B₁ et dans des médicaments de synthèse comme les acides barbituriques.

Parmi les dérivés oxygénés et sulfurés des azines, les oxazines et les thiazines, on peut citer le bleu de méthylène ainsi que certains médicaments tranquillisants et anti-histaminiques (phénothiazines).

Préparation

Les méthodes de synthèse dépendent du nombre et de la position relative des hétéroatomes.

Lorsque les deux hétéroatomes sont en position-1,2 : on condense un dérivé γ-difonctionnel avec un réactif qui apporte les deux hétéroatomes (hydrazine, hydroxylamine, eau oxygénée). La cyclisation de Diels Alder peut également être réalisée sur un diénophile bihétéroatomique (azoïque, dérivé nitrosé).

Lorsque les hétéroatomes se trouvent en position-1,3 : de nombreuses méthodes sont possibles, condensation d'un dérivé β-dicarbonylé avec une amidine qui apporte les deux hétéroatomes d'azote ou, inversement, condensation d'un dérivé γ-difonctionnel avec un ester carbonique qui apporte l'atome de carbone en position-2.

Lorsque les hétéroatomes se trouvent en position-1,4 : on peut condenser un dérivé β-difonctionnel avec un réactif à deux carbones (α-dicétone), ou bien condenser sur lui-même un dérivé α-difonctionnel.

Propriétés chimiques

La chimie des diazines est la mieux connue, elle se déduit assez correctement de celle de la pyridine. La basicité des diazines est nettement plus faible que celle de la pyridine, les pK_a de ces bases sont respectivement 5,2 pour la pyridine ; 0,4 pour la diazine-1,2 ; 1,1 pour la diazine-1,3 et 2,1 pour la diazine-1,4 ; parallèlement, la réactivité nucléophile des atomes d'azote hétérocycliques est plus faible.

L'attaque du cycle par les réactifs électrophiles est encore plus difficile que pour la pyridine. Par contre les réactifs nucléophiles réagissent bien avec ces substrats.

Les hétérocycles non aromatiques réagissent d'une manière analogue à celle de leurs homologues aliphatiques ; ils présentent toutefois une nette tendance à l'aromatisation sous l'action des oxydants.