HORMONES

Mécanisme d'action des hormones à récepteur nucléaire

Pénétration des hormones dans les cellules. Les stéroïdes, les hormones thyroïdiennes ainsi que la vitamine D 3 pénètrent dans les cellules par diffusion passive ou facilitée. Dans les cellules cibles, ces ligands s'accumulent dans le noyau où ils seront reconnus par des récepteurs spécifiques. Dans certains tissus cibles, un métabolisme cellulaire de l'hormone transforme celle-ci en un composé plus actif, ce qui a comme conséquence une amplification du message. C'est notamment le cas de la testostérone métabolisée en dihydrotestostérone ou de la thyroxine (T₄) métabolisée en une hormone thyroïdienne plus active, la triiodothyronine (T₃).

Activation des récepteurs. En l'absence de ligands spécifiques, les récepteurs nucléaires sont inactifs. L'adjonction d'hormone fait rapidement passer ces molécules vers un état actif. Ce processus est ce qu'on appelle l'activation ou la transformation. À l'état inactif, les récepteurs des hormones stéroïdes sont sous forme de complexes oligomériques associés à des protéines de choc thermique. Dans cet état, une liaison de haute affinité à des sites spécifiques d'ADN n'est pas possible (fig. 4). En présence d'hormone, une dissociation du complexe se produit, rendant possible l'interaction entre le site de liaison à l'ADN de la molécule de récepteur et certaines séquences d'ADN de la cellule cible. Cette dernière étape nécessite la dimérisation préalable de certains récepteurs. Par ailleurs, la liaison à l'hormone stabilise le récepteur sous une forme active nécessaire à la transduction du signal. Le rôle de la phosphorylation dans le maintien du récepteur dans une conformation active est toujours l'objet de controverses. Les récepteurs des hormones thyroïdiennes, de l'acide rétinoïque et probablement de celui de la vitamine D 3 se comportent différemment : leur domaine de liaison de l'hormone ne semble pas lier la HSP 90.

Régulation hormonale de la transcription des gènes. Les hormones stéroïdes et thyroïdiennes modifient la synthèse des protéines, principalement en induisant une augmentation de la synthèse d' ARN messager (ARNm). Ces ligands agissent sur l'initiation de la transcription de l'ARNm à partir de l'ADN des gènes hormono-régulés. Le complexe hormone-récepteur activé se lie grâce aux doigts de zinc sur l'ADN sur des séquences particulières situées dans le promoteur (partie régulatrice) des gènes cibles (fig. 5). Ces séquences sont désignées par le terme général d'« éléments de réponse aux hormones », le HRE. Il s'agit d'une famille de séquences nucléotidiques de 15 paires de bases de symétrie variable (palindromes plus ou moins parfaits) dont la délétion empêche l'induction de la transcription par le complexe hormone-récepteur. Certains promoteurs possèdent plusieurs HRE, qui peuvent avoir un effet synergique dans l'induction de la transcription. Schématiquement, chaque récepteur nucléaire se lie sous forme de dimère à des HRE spécifiques, ce qui assure la spécificité de la réponse hormonale. Cependant, la liaison récepteur HRE, bien que nécessaire, n'est pas suffisante à la modification de la transcription. La liaison de l'hormone, en modifiant aussi la conformation du récepteur, le rend apte à interagir avec d'autres facteurs de transcription nécessaires à la modification de la synthèse d'ARNm.

Mécanisme de la spécificité cellulaire de la réponse hormonale et interaction des récepteurs nucléaires avec la chromatine. Chez les eucaryotes (organismes supérieurs), contrairement aux procaryotes (bactéries), l'ADN ne se trouve pas à l'état nu, mais est localisé dans le noyau sous forme d'un complexe nucléoprotéique ayant plusieurs niveaux d'organisation, appelé chromatine. Il est donc important de comprendre que l'accessibilité des séquences régulatrices des gènes cibles aux récepteurs nucléaires ainsi qu'à d'autres facteurs de transcription solubles peut être modulée par la structure chromatinienne, et notamment par la présence des nucléosomes. Les gènes hormonorégulés sont présents dans toutes les cellules de l'organisme, et pourtant ils ne s'expriment que dans certaines d'entre elles car l'existence de récepteurs dans une cellule est la première condition à une réponse hormonale. Cependant, dans des cellules cibles différentes possédant les mêmes récepteurs, une hormone donnée pourra induire l' expression de gènes cibles différents. On suppose donc que, dans certaines cellules cibles, les structures régulatrices des gènes régulés par une même hormone sont accessibles au complexe hormone-récepteur activé, alors qu'elles sont inaccessibles dans d'autres cellules cibles. L'interaction du complexe hormone-récepteur à des HRE accessibles pourrait modifier la structure chromatinienne par un déplacement des nucléosomes (fig. 6). Cette modification rendrait possible l'interaction de facteurs de transcription, ubiquitaires ou tissus spécifiques, avec l'ADN.

Mécanisme d'action des antihormones. Les antihormones sont des molécules interférant avec les effets cellulaires des hormones. Les mieux étudiées sont les antihormones s'opposant aux effets des hormones stéroïdes. Il s'agit d' analogues structuraux ayant une affinité importante pour le récepteur concerné. La liaison de l'antihormone au récepteur empêche celle du ligand naturel, et donc l'effet biologique de celui-ci de se produire. Contrairement aux hormones naturelles et aux agonistes de synthèse, la liaison de l'antihormone au récepteur n'entraîne pas une modification conformationnelle adéquate de celui-ci ; il n'y a pas d'activation du récepteur et donc pas d'effet biologique.

Plusieurs explications – qui ne s'excluent pas entre elles – ont été proposées pour expliquer l'absence d'activation en présence d'antihormone : la liaison antihormone-récepteur pourrait entraîner une stabilisation du complexe formé par la molécule de récepteur avec les protéines de choc thermique HSP 90, HSP 70 et p59, empêchant la liaison des doigts de zinc aux HRE ; la liaison du récepteur à l'antihormone empêcherait sa dimérisation et donc la liaison à un HRE ; l'interaction du complexe antihormone-récepteur avec l'ADN pourrait être qualitativement déficiente ; le changement de conformation induit par l'antihormone empêcherait le récepteur d'interagir correctement avec d'autres facteurs de transcription nécessaires à la synthèse de novo d'ARNm.

L'intérêt des antihormones en médecine est immense. En cancérologie, ces molécules sont essentiellement utilisées dans le traitement des tumeurs malignes hormonodépendantes que sont les cancers du sein chez la femme, où l'antiestrogène tamoxifène est utilisé, ainsi que dans le cancer de la prostate chez l'homme, où l'on utilise les antiandrogènes comme l'acétate de cyprotérone. Cette dernière molécule est aussi utilisée dans le traitement symptomatique des hyperandrogénies chez la femme. L'antiprogestatif RU 486 est utilisé essentiellement dans les interruptions volontaires de grossesse (associé à une prostaglandine). Cette molécule se comporte aussi comme un antiglucocorticoïde, ce qui explique son utilisation dans certaines situations pathologiques où il existe une hypersécrétion non contrôlable de glucocorticoïdes. Finalement, les antiminéralocorticoïdes sont des diurétiques très utilisés dans le traitement des hypertensions artérielles.

Défauts génétiques des récepteurs nucléaires impliqués en pathologie

La plus spectaculaire des maladies génétiques liées à l'anomalie d'un récepteur nucléaire est celle qu'on appelait syndrome de féminisation testiculaire, bien que la dénomination de syndrome d'insensibilité aux androgènes soit plus appropriée. Il s'agit de patients génétiquement mâles (caryotype XY) mais présentant un aspect féminin. La maladie se révèle après la puberté par l'absence de règles et de pilosité. Ces malades ont des concentrations plasmatiques d'hormone mâle ( testostérone) élevées. Les testicules sont soit palpables dans les canaux inguinaux, soit intra-abdominaux. C'est l'anomalie du récepteur des androgènes qui rend compte du phénotype de ces malades. En effet, la masculinisation du sinus urogénital responsable de sa fermeture et du développement du scrotum et de la verge est sous la dépendance des hormones mâles qui ne peuvent agir qu'en présence d'un récepteur fonctionnellement intact. Depuis l'avènement de la biologie moléculaire, plusieurs altérations du gène codant pour le récepteur des androgènes responsables de ce syndrome ont été décrites. Il peut s'agir de délétions plus ou moins importantes ou de mutations ponctuelles. Celles-ci peuvent affecter le domaine de liaison de l'hormone, empêchant celle-ci de se lier au récepteur, et donc d'avoir un effet biologique. Des anomalies du domaine de liaison à l'ADN et des domaines comprenant les fonctions de transactivation ont aussi été découvertes (cf. sexualisation).

Le syndrome de résistance généralisé aux hormones thyroïdiennes se caractérise par un état d'hypothyroïdie ou d'euthyroïdie clinique associé à des concentrations élevées des hormones thyroïdiennes et de l'hormone thyréostimulante TSH. La majorité des patients ont des mutations du gène du récepteur des hormones thyroïdiennes c-erbA β localisé sur le chromosome 3. De même, les rachitismes vitamino-résistants caractérisés par des signes de rachitisme associés à des concentrations normales de vitamine D et ne répondant pas à l'administration de ce composé sont liés à des anomalies similaires du récepteur de la vitamine D 3. Des anomalies génétiques du récepteur des minéralocorticoïdes sont fortement suspectées chez des nouveau-nés présentant des syndromes de perte de sel avec hyperkaliémie malgré des concentrations élevées de l'hormone minéralocorticoïde endogène aldostérone. Cependant, elles n'ont pas été mises en évidence jusqu'à présent. Finalement, jamais un syndrome de résistance aux estrogènes ou aux progestatifs n'a été décrit.