AXELROD JULIUS (1912-2004)

Biochimiste et pharmacologue américain, Julius Axelrod a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1970 pour ses travaux fondamentaux sur les neurotransmetteurs, qui ont permis de mieux comprendre la physiologie du système nerveux central et qui ont été à l'origine du développement de nouveaux médicaments.

Collégien aux résultats moyens, Axelrod, né à New York en 1912, se voit refuser l'accès à Stuyvesant, un lycée renommé de New York. Devenu étudiant, il s'inscrit, faute de moyens financiers, au City College. De cet « Harvard prolétarien », comme il l'appellera plus tard, il sort major en biologie et chimie. Malgré ce succès, aucune de ses demandes d'inscription en médecine n'est acceptée, en raison des quotas visant les étudiants juifs, alors en vigueur aux États-Unis.

Axelrod devient alors, en 1935, technicien dans le laboratoire d'Hygiène industrielle de la ville de New York. C'est là qu'il s'initie aux techniques de dosage de petites molécules, comme les vitamines. Parallèlement, il suit des cours du soir et obtient une maîtrise de chimie. Mais c'est en 1946 que le destin frappe à sa porte : on lui propose de caractériser les métabolites de certains antalgiques. Il fait alors une rencontre déterminante, celle de Bernard Brodie, chercheur au Goldwater Memorial Hospital de New York. Les deux hommes mettent rapidement en évidence le rôle de l'acétanilide dans les effets secondaires observés lors des traitements avec ces antalgiques. Axelrod propose alors de substituer à cette molécule celle de l'acétaminophène, ou paracétamol, ce qui permettra ultérieurement la mise au point du Tylenol aux États-Unis et du Doliprane et de l'Efferalgan en France. Quelques mois plus tard, observant que les taux sanguins d'un métabolite d'antalgiques varient en fonction des sujets, il pose l'hypothèse que des différences génétiques sont responsables des différences entre individus dans le métabolisme de nombreuses drogues, jetant ainsi les bases conceptuelles de la pharmaco-génomique des années 1990.

En 1949, Axelrod part au National Heart Institute, l'un des instituts des National Institutes of Health (N.I.H.) américains, où il étudie les sympathomimétiques tels que la caféine, l'éphédrine et l'amphétamine. Ces molécules ont la propriété d'imiter les effets de neurotransmetteurs, comme la dopamine, l'adrénaline ou la sérotonine, indispensables à la transmission intercellulaire des influx nerveux. Ses recherches sur le métabolisme de l'amphétamine le conduisent à identifier et à localiser une classe d'enzymes, les mono-oxygénases à cytochrome-P450, responsables du métabolisme de nombreuses drogues. Cette découverte permettra l'élaboration d'inhibiteurs spécifiques dont l'utilisation prolonge la durée d'action de nombreux composés pharmacologiques.

En 1954, il retourne à l'université (George Washington University). En effet, il ne possède pas de doctorat et ne peut donc progresser dans sa carrière. Un an plus tard, muni de son diplôme (Ph.D), il peut installer un laboratoire de pharmacologie au National Institute of Mental Health des N.I.H. et écrit alors une page brillante de sa carrière sur la régulation de l'activité des neurotransmetteurs. L'étude de la noradrénaline lui permet d'identifier les mécanismes conduisant à la recapture de cette molécule par les terminaisons nerveuses présynaptiques. Il montre qu'une enzyme, la monoamine oxydase (MAO), n'agit pas en inactivant la noradrénaline, mais en régulant cette recapture. Les inhibiteurs de cette enzyme, les IMAO, utilisés comme antidépresseurs, n'agissent donc pas en bloquant l'inactivation de la noradrénaline, mais en interférant avec sa recapture. Ce concept sera à la base d'une nouvelle génération d'antidépresseurs, notamment le Prozac et le[...]