MALADIES MOLÉCULAIRES
La pathologie, c'est-à-dire l'étude scientifique des maladies, fut d'abord une pathologie d'organes, essentiellement appuyée sur l'anatomie. Un grand pas fut franchi lorsque Virchow montra vers 1850 que tous les tissus sont formés de cellules. L'étude physio-pathologique au niveau cellulaire, longtemps purement descriptive, est restée néanmoins irremplaçable dans plusieurs domaines, en particulier en cancérologie. Depuis que la culture de cellules est venue donner un nouvel essor à la pathologie cellulaire, ainsi qu'à la cytogénétique, ce sont les progrès de la biochimie, aidés efficacement par la microscopie électronique, qui ont réussi à faire passer l'étude physiopathologique de la cellule au niveau moléculaire.
On peut faire remonter la naissance de la pathologie moléculaire aux années 1956-1959, quand Ingram, par la technique de la « carte peptidique », put montrer qu' une grave maladie de l' hémoglobine, la drépanocytose, affection héréditaire très fréquente chez les Noirs originaires d'Afrique, était due au remplacement d'un acide aminé, l'acide glutamique, par un autre, la valine, dans les chaînes β de l'hémoglobine. Mais déjà, en 1949, Pauling et Itano avaient mis en évidence l'anomalie de charge électrique caractérisant l'hémoglobine drépanocytaire. On a pu ensuite montrer que la mutation causale consistait en un changement d'une seule base dans le gène codant pour la chaîne β de la globine : un triplet nucléotidique GAG, signifiant acide glutamique, devient GTG, signifiant valine. Ainsi était démontré le mécanisme biochimique d'un accident génétique chez l'être humain.
À partir de l'exemple de l'hémoglobine, qui a été le modèle le mieux étudié, des progrès extraordinairement rapides ont été réalisés. On distingue parmi les maladies moléculaires celles qui sont héréditaires (de beaucoup les mieux connues) et celles qui sont acquises. On peut aussi différencier les anomalies des protéines, qu'elles soient enzymatiques ou non, puisqu'un chapitre nouveau s'est ouvert avec la découverte (cf. myopathies) d'anomalies de protéines de structure. Les connaissances sont d'ailleurs devenues si étendues que nous devrons nous borner à ne présenter ici que quelques exemples choisis dans les domaines les plus évocateurs de l'importance de cet aspect de la pathologie humaine.
L'investigation génétique
Les principaux niveaux où, dans la biosynthèse des protéines, peuvent se produire des anomalies moléculaires sont les suivants :
– délétion du gène abolissant le codage de la protéine et supprimant sa production ;
– mutation portant sur une base nucléotidique de l'ADN au sein du gène et déterminant la terminaison prématurée de la synthèse (mutation non-sens), ou la formation d'une protéine « erronée » dont les propriétés sont altérées (mutation faux-sens) ;
– délétion ou insertion de bases nucléotidiques dans le gène, provoquant un décalage de la phase de lecture ;
– défaut de maturation du messager ARN, qui ne peut être traduit en protéine, bien qu'il soit normalement élaboré au niveau du gène ;
– anomalies de la zone régulatrice, provoquant une diminution de la production.
Deux approches méthodologiques se sont révélées très fructueuses.
Le « clonage positionnel » détermine d'abord la localisation du gène sur un chromosome, en cherchant une liaison génétique entre la transmission du gène malade (on dit « ségrégation ») et un des multiples marqueurs que l'on connaît actuellement, jalonnant la totalité du génome. On s'efforce ainsi de localiser le gène dans un territoire aussi restreint que possible. À partir d'un locus connu, l'approche peut être aléatoire ou ciblée. L'approche aléatoire consiste à se rapprocher[...]
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Écrit par
- Jean-Claude DREYFUS : professeur honoraire à la faculté de médecine Cochin-Port-Royal
- Fanny SCHAPIRA : directeur de recherche honoraire au C.N.R.S.
Classification
Média
Enzymopathies
Encyclopædia Universalis France
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