MALADIES MOLÉCULAIRES
Le déterminisme
On distinguera ici les maladies moléculaires selon qu'elles sont innées (dues à une transmission parentale) ou acquises de façon contingente.
Maladies moléculaires héréditaires
L'exemple des hémoglobinopathies était presque le seul que l'on pouvait donner de maladies moléculaires vers 1975. Il reste le mieux connu ; nous ne le décrirons ici que brièvement (cf. hémoglobinopathies). L' hémoglobine adulte, la principale, est un tétramère formé de deux chaînes α (dont le gène est porté par le chromosome 16) et de deux chaînes β (dont le gène est porté par le chromosome 11). Il existe des anomalies qualitatives dans lesquelles une des deux chaînes est porteuse d'une mutation qui peut en altérer les propriétés physico-chimiques ou physiologiques, comme l'affinité pour l'oxygène ; on en connaît plusieurs centaines, de gravité variable, que nous ne détaillerons pas ici. Il existe aussi des anomalies quantitatives, dans lesquelles ce n'est pas la nature de l'hémoglobine qui est modifiée mais sa production, ou plutôt celle d'une de ses chaînes : telles sont les thalassémies. Selon la chaîne qui est en cause, on distingue les α et les β thalassémies. On sait que le gène α est dupliqué en α1 et α2, alors que le gène β est unique, mais ne fonctionne qu'après la naissance, remplaçant le gène γ, actif pendant la vie fœtale. Les thalassémies, à l'état homozygote, se traduisent par une anémie sévère et précoce ; quant aux anomalies moléculaires, elles sont différentes dans les deux cas. Dans les α thalassémies, il s'agit presque toujours de délétions complètes de gènes, et la gravité dépend du nombre de gènes délétés. Une délétion des quatre gènes est incompatible avec la survie ; si trois gènes sont enlevés, on obtient une forme d'anémie sévère avec apparition de tétramères β4 qu'on appelle hémoglobine H. Une délétion de un ou deux gènes est beaucoup moins grave. Les mécanismes des β thalassémies sont multiples, et rares sont les délétions totales. Parmi les mutations, la plus fréquente provoque l'apparition d'un codon stop qui entraîne la terminaison prématurée de la synthèse de la protéine.
L'exemple des hémoglobinopathies n'est plus le seul à pouvoir être interprété en termes moléculaires ; de nombreuses maladies héréditaires ont aujourd'hui leur mécanisme décrypté, comme nous le verrons plus loin (cf. chap. 3, Les enzymopathies). Nous nous bornerons tout d'abord à développer brièvement deux modèles caractéristiques, l'un d'une maladie liée au sexe, l'autre d'une maladie autosomique récessive.
Un modèle d'une maladie liée au chromosome X. Un des succès les plus précoces et les plus impressionnants de la méthode dite de génétique inverse a été la myopathie appelée dystrophie musculaire de Duchenne de Boulogne. C'est la plus fréquente des maladies liées au sexe, atteignant un garçon sur 3 500 environ. Dans sa forme la plus typique, elle entraîne un arrêt de la marche entre cinq et dix ans et la mort autour de la vingtième année. Il en existe une forme plus lente, dite de Becker. Les premiers symptômes biochimiques connus étaient dus à la fuite des enzymes musculaires dans le plasma où leur taux augmente considérablement. C'est entre 1985 et 1987 que des approches successives isolèrent le gène : sa localisation précise fut d'abord reconnue grâce à des translocations entre le chromosome X et un autosome, qui cassaient l'X en un point défini situé en Xp21. Le gène de cette dystrophie est le plus grand qui soit connu ; il mesure 2 300 kilobases (à titre de comparaison, un gène de globine couvre environ 2 kb). Il contient 79 exons ; son messager de 14 kilobases code pour une protéine, la dystrophine, qui compte 3 685 acides aminés. Le rôle de la dystrophine est[...]
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Écrit par
- Jean-Claude DREYFUS : professeur honoraire à la faculté de médecine Cochin-Port-Royal
- Fanny SCHAPIRA : directeur de recherche honoraire au C.N.R.S.
Classification
Média
Enzymopathies
Encyclopædia Universalis France
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