OPIOÏDES

Pluralité des récepteurs et sélectivité des peptides opioïdes

L'utilisation de narcotiques de structures variées avait conduit W. Martin et coll. à proposer l'existence de plusieurs types de récepteurs opiacés. Ainsi, la morphine qui est à la fois fortement analgésique et euphorisante agirait par liaison au récepteur μ. L'éthylkétocyclazocine qui appartient au groupe des benzomorphans se lierait préférentiellement au récepteur κ en donnant un effet sédatif accompagné d'une action analgésique plus fugace mais engendrant moins de dépendance. Enfin la N-allyl normétazocine interagirait avec le récepteur σ pour conduire principalement à des effets hallucinatoires. Cette pluralité de sites de liaison est également retrouvée par utilisation des peptides morphinomimétiques. Ainsi la Met-enképhaline et la Leu-enképhaline sont beaucoup plus actives que la morphine pour inhiber les contractions induites électriquement au niveau du canal déférent de souris alors qu'on observe l'inverse au niveau de l'iléon de cobaye. Par contre, ni la morphine ni les enképhalines ne sont actives sur le canal déférent de lapin, alors que la dynorphine et l'éthylkétocyclazocine sont de très puissants inhibiteurs.

Des expériences de liaison aux membranes de cerveau ont confirmé ces actions différentielles des peptides opioïdes. Ainsi la Met-enképhaline et surtout la Leu-enképhaline se lient avec une très forte affinité à un site de liaison dénommé récepteur δ mais avec une plus faible affinité au récepteur μ (J. A. Lord, J. Hughes, H. W. Kosterlitz). La dynorphine serait l'agoniste endogène des récepteurs κ (A. Golstein et al.).

L'existence de différences physiologiques et biochimiques notables entre ces différents sites de liaison semble confirmée par leur hétérogénéité de distribution dans les diverses régions cérébrales, l'absence de tolérance croisée entre des agonistes relativement sélectifs et la désactivation chimique sélective de chacun de ces récepteurs putatifs. Bien que la signification physiologique de cette multiplicité de récepteurs reste encore mal connue, elle a entraîné une recherche intensive dans de nombreux laboratoires pharmaceutiques, dans le but de dissocier les effets analgésiques des opiacés de leurs effets secondaires, en particulier la dépression respiratoire et la dépendance psychique. Cette recherche a pu être menée de manière rationnelle en s'appuyant sur la présence presque exclusive de certains récepteurs au niveau des organes périphériques ; μ dans l'iléon de cobaye, δ dans le canal déférent de souris, κ dans le canal déférent de lapin.

Ainsi la discrimination entre les récepteurs μ et δ peut se faire en diminuant la séquence des enképhalines à partir de la partie C-terminale pour aboutir à des tripeptides. Le remplacement du reste phényle par une chaîne hydrophobe non aromatique permet alors d'obtenir des peptides spécifiques du récepteur μ. Inversement, l'allongement de la séquence des enképhalines et le remplacement de la glycine en position 2 par un aminoacide hydrophile (D-Sérine ou D-Thréonine) conduit à des peptides qui sont plus de 3 000 fois plus actifs sur les récepteurs δ du canal déférent de souris que sur les sites μ de l'iléon de cobaye. Ces peptides ont été rendus radioactifs par tritiation et sont désormais utilisés comme sondes d'exploration des récepteurs μ et δ cérébraux (B. P. Roques et coll.).

La grande spécificité de ces composés a permis de démontrer que l'analgésie impliquait l'activation sélective des récepteurs μ. Ainsi l'effet analgésique d'un agoniste μ pur est inhibé par la noloxone, antagoniste μ-sélectif, alors que les antagonistes δ-sélectifs n'ont aucune action (M. Rance, B. Morgan et coll.). Le rôle physiologique des sites δ peuvent être associé à des comportements[...]