PANCRÉAS

L'insuline

Hormone protéique d'un poids moléculaire de 5 700 daltons synthétisée par les cellules B des îlots, l'insuline est formée de deux chaînes peptidiques A (de 21 acides aminés) et B (de 30 acides aminés) réunies par deux ponts disulfures. Elle est issue du clivage de la pro-insuline formée au niveau du réticulum endoplasmique des cellules B à partir de la prépro-insuline, elle-même obtenue après transcription ribosomale de son ARN messager. La prépro-insuline, comptant 110 acides aminés, est codée au niveau du génome humain par un gène unique situé sur le bras court du chromosome 11. Les deux chaînes de l'insuline sont connectées au sein de la pro-insuline par un segment peptidique de 31 acides aminés, appelé peptide C, et deux dipeptides composés d’acides aminés basiques, généralement dénommés CA et BC, car ils assurent respectivement la jonction entre les chaînes A et C et B et C. La conversion de la pro-insuline en insuline s'opère au niveau de l'appareil de Golgi par action enzymatique permettant la séparation du peptide C et des deux dipeptides.

La sécrétion insulinique dépend de nombreux agents sécrétagogues et inhibiteurs. Le glucose plasmatique est l'agent stimulant le plus puissant de la sécrétion d'insuline. Les acides aminés, le peptide inhibiteur (GIP), les glucagon-like peptides (GL-P1 et 2), l'acétylcholine sont des agents stimulants à un degré inférieur, alors que l'adrénaline et la galanine ont des effets inhibiteurs.

L'insuline est présente dans le plasma sous une forme libre active et sous une forme liée à une protéine inactive, cette dernière forme étant élaborée au niveau hépatique. Un équilibre, régi par les besoins insuliniques nécessaires pour assurer l'homéostasie glycémique, existe entre ces deux formes circulantes, la forme liée jouant un rôle de « réservoir ». La demi-vie circulante est brève, de six à dix minutes, le catabolisme de l'insuline s'effectuant principalement au niveau du foie.

L'action biologique de l'insuline fait suite à sa fixation sur un récepteur spécifique membranaire présent au niveau des tissus cibles, musculaire, adipeux et hépatique. Le récepteur est composé de deux sous-unités alpha, où s'effectue la liaison de l'insuline, et de deux sous-unités bêta, unies aux précédentes par des ponts disulfures, sièges d'une autophosphorylation tyrosine-spécifique. L'activité kinase du récepteur est accrue, premier pas d'une suite de réactions biochimiques encore mal définies faisant intervenir la phosphorylation de substrats endogènes intracellulaires et(ou) l'activation de seconds messagers qui permettent l'action biologique de l'insuline. Son résultat principal est le recrutement de transporteurs membranaires de glucose aux niveaux musculaire, hépatique et adipeux, qui permettent l'entrée intracellulaire du glucose. Ses effets comprennent également une activation de la glycolyse et de la synthèse de glycogène, une inhibition de la néoglucogenèse, une activation de la synthèse protéique et une action antilipolytique. L'insuline joue donc un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme du glucose en favorisant sa pénétration intracellulaire dans les tissus cibles et son utilisation sur les modes oxydatif et non oxydatif, et un rôle important annexe dans les métabolismes lipidique et protidique.

Le glucagon

Synthétisé et sécrété par les cellules A des îlots, le glucagon est un peptide de 29 acides aminés, de 3 500 daltons, issu du clivage du proglucagon, lui-même codé par le gène du préproglucagon situé sur le bras long du chromosome 2. Le proglucagon synthétisé dans le réticulum endoplasmique des cellules A, d'un poids moléculaire de 9 000 daltons, donne naissance au glucagon après clivage d'un peptide de 32 acides aminés situé à l'extrémité N terminale de la molécule de glucagon, dont l'action est inconnue.

La sécrétion du glucagon est modulée par l'insuline qui s'oppose à sa libération et inhibe également la synthèse du proglucagon. Les jonctions intercellulaires étroites au sein de l'îlot paraissent intervenir dans cette régulation par les communications qu'elles autorisent, de même qu'un mécanisme paracrine favorisé par le réseau capillaire original des îlots, orienté du centre vers la périphérie. La somatostatine inhibe également la sécrétion de glucagon.

Les agents extrapancréatiques qui régulent la libération du glucagon comprennent d'une part les neurotransmetteurs liés au système nerveux autonome, d'autre part les peptides libérés par le tractus gastro-intestinal lors de la prise alimentaire. Une régulation physiologique complexe module ainsi les sécrétions respectives d'insuline et de glucagon afin d'assurer la stabilité glycémique en toute circonstance : jeûne, exercice physique, repas…

Le glucagon joue effectivement un rôle essentiel dans la régulation du métabolisme du glucose par son action s'opposant à celle de l'insuline. Son site d'action est principalement hépatique. L'activité biologique du glucagon est médiée par sa fixation à un récepteur glyco-protéique membranaire, qui conduit à l'activation de l'adényl-cyclase, et ainsi à la conversion d'ATP en AMP cyclique, qui joue le rôle de deuxième messager (cf. nucléotides cycliques). L'action du glucagon stimule la production hépatique de glucose, et maintient de cette façon un apport glucosé suffisant à l'organisme lors du jeûne ou durant un exercice physique prolongé. La baisse de la glycémie dans ces circonstances détermine la libération du glucagon par l'intermédiaire du système nerveux autonome dès que la menace de carence glucosée cérébrale est perçue au niveau central. À l'inverse, la prise glucidique orale freine la sécrétion du glucagon, tant par l'ascension glycémique et insulinémique que par le jeu inhibiteur de l'axe entéro-insulaire.

La production hépatique du glucose entretenue par le glucagon est médiée par une protéine kinase AMP cyclique dépendante. Celle-ci favorise la glycogénolyse et la glycolyse par phosphorylation enzymatique ainsi que la mise en jeu de la néoglucogenèse à partir des lipides. L'oxydation des acides gras est accompagnée d'une augmentation de la cétogenèse. Les corps cétoniques peuvent être utilisés par le cerveau lors du jeûne prolongé, épargnant ainsi les protéines qui seraient utilisées pour la glucoformation en leur absence. Bien que l'action principale du glucagon soit antagoniste de celle de l'insuline par son effet hyperglycémiant, le glucagon stimule la libération d'insuline par les cellules B. Il stimule également la libération de somatostatine par les cellules D.

La somatostatine

Identifiée initialement en 1972 (R. Guillemin et P. Brazeau) au niveau hypothalamique, ce peptide de 14 acides aminés est également sécrété par les cellules D des îlots et par les cellules endocrines de la région antro-duodénale du tube digestif. Son action semble complexe au niveau pancréatique, à la fois paracrine, endocrine et neurocrine. Ses effets sont essentiellement inhibiteurs de la sécrétion des cellules A, B et F, mais également des sécrétions gastriques, intestinales, biliaires et pancréatiques exocrines.

Le polypeptide pancréatique

Le polypeptide pancréatique, long de 36 acides aminés, synthétisé par les rares cellules F des îlots de Langerhans reste d'action mal définie. Ses effets physiologiques concernent l’inhibition de la sécrétion exocrine du pancréas, la motricité intestinale et la pression artérielle. Sa valeur pratique est essentiellement celle d'un marqueur des tumeurs endocrines pancréatiques, soit circulant, soit in situ, étant donné son fréquent repérage dans ce contexte.

Insulinomes

Le diagnostic des insulinomes repose sur la mise en évidence d'une sécrétion insulinique excessive non suppressible par l' hypoglycémie. Les symptômes révélateurs principaux comprennent la survenue répétée de malaises hypoglycémiques graves survenant à jeun ou à l'effort et la prise simultanée de poids.

La mesure de la glycémie et de l'insulinémie lors d'un épisode symptomatique est essentielle car elle atteste de l'origine hypoglycémique et d'un rapport insulinémie/glycémie anormalement élevé. La mesure contemporaine des hormones de la contre-régulation glycémique (glucagon, hormone de croissance, cortisol) permet d'éliminer surtout une étiologie organique par insuffisance surrénale ou hypophysaire. L'absence de malaise spontané fait recourir à l'épreuve de jeûne, éventuellement sensibilisée par la pratique d'un exercice physique, pour le déclencher. Sa valeur diagnostique est élevée.

Le diagnostic de localisation de la lésion pancréatique insulinosécrétrice est beaucoup plus difficile. Les explorations morphologiques non invasives (échographie, tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique) sont rarement positives, sauf dans les formes malignes avec métastases hépatiques. L'artériographie cœlio-mésentérique et les prélèvements veineux par cathétérisme portal à la recherche de la source de l'hyperinsulinisme sont plus sensibles, mais complexes dans leurs réalisation et interprétation. Souvent, encore, c'est la laparotomie exploratrice avec palpation minutieuse du pancréas après son décollement, parfois guidée par une échographie, voire des prélèvements in situ peropératoires, qui conduit au diagnostic topographique. L'énucléation de la lésion est rarement possible, indiquant la pratique d'une pancréatectomie corporéo-caudale ou d'une duodéno-pancréatectomie céphalique selon la localisation ; plus rarement, une embolisation vasculaire est pratiquée. Les insulinomes sont généralement bénins (plus de 80 % des cas), mais la différenciation entre bénin et malin est difficile sur le plan anatomo-pathologique en l'absence de métastases. Une surveillance à distance de toute exérèse est donc préférable, même si la bénignité est vraisemblable. La possibilité d'intégration de l'adénome pancréatique dans le cadre d'une polyadénomatose endocrinienne de type I (NEM I) rend utile la recherche d'une hyperparathyroïdie, d'un adénome hypophysaire ou thyroïdien.

Venant en seconde position pour la fréquence, les tumeurs endocrines du pancréas sécrétant de la gastrine ou gastrinomes, responsables du syndrome de Zollinger-Ellison, sont des tumeurs dites paracrines et ectopiques. La gastrine est effectivement sécrétée physiologiquement par les cellules G de l'antre gastrique et ne l'est pas par les îlots de Langerhans. La symptomatologie clinique révélatrice typique comprend deux types de manifestations digestives : des ulcérations gastriques et(ou) intestinales volontiers multiples et récidivantes, et une diarrhée. Le diagnostic est posé sur la mise en évidence d'une hypergastrinémie et d'une sécrétion acide gastrique basale anormalement élevée et majorée par la sécrétine, repérée par la mesure du débit acide basal et stimulé à partir du recueil de la sécrétion gastrique par tubage. Le repérage de la tumeur, souvent multifocale, est difficile, et repose sur les mêmes explorations préopératoires que pour l'insulinome. Le gastrinome pancréatique est souvent malin (60 à 70 % des cas), mais la chimiothérapie à base de streptozotocine donne de fréquentes réponses positives.

Autres tumeurs endocrines du pancréas

Il s'agit de tumeurs rarissimes responsables d'une ou de plusieurs sécrétions hormonales, orthocrines ou paracrines, parfois non sécrétantes. Leur malignité est fréquente et grève le pronostic. L'efficacité de la streptozotocine est inconstante, mais l'usage récent des analogues de la somatostatine a permis de constater des améliorations chez de nombreux patients sur le plan symptomatique.

Le glucagonome est caractérisé par une lésion cutanée spécifique et grave présente dans 70 à 90 % des cas, l'érythème nécrolytique migrateur, et une altération rapide de l'état général. Il s'y associe un diabète souvent modéré malgré l'hyperglucagonémie marquée. Sa malignité fréquente et son évolution infiltrante et métastatique de mauvais pronostic sont tempérées par une évolution lente qui rend une exérèse même partielle souvent bénéfique.

Le choléra pancréatique, ou syndrome de Verner-Morrisson, est marqué par une diarrhée hydroélectrolytique majeure altérant rapidement l'état général. Il est dû à une hypersécrétion de polypeptide vaso-intestinal (VIP) souvent accompagnée d'autres sécrétions hormonales.

Les somatostatinomes, les tumeurs endocrines responsables de sécrétions ectopiques avec syndrome de Cushing (ACTH), acromégalie (GHRH) ou hyperparathyroïdie (PTH) associés, et les PPomessécrétant le polypeptide pancréatique sont exceptionnels, souvent multisécrétants (tumeurs mixtes) et malins.

L'hyperplasie endocrine du pancréas, dont la nésidioblastose néonatale est la forme la plus connue, est liée à une prolifération diffuse des îlots dont l'expression endocrine est de nature et d'intensité variables, l'évolutivité lente et la thérapeutique controversée.