PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE ou SUSCEPTIBILITÉ GÉNÉTIQUE AUX MALADIES

Une prédisposition génétique est liée à une modification du matériel génétique (l’ADN) d’un individu qui l’expose à une probabilité plus grande de développer une maladie que celle mesurée en population générale – ou, au contraire, qui lui permet de mieux y résister. Une telle mutation peut ainsi induire un risque significativement supérieur à celui présent chez une personne qui n’en est pas porteuse.

Prédisposition génétique et cancer

C’est dans le domaine du cancer – en oncologie – que les recherches de prédispositions génétiques à une maladie ont tout d’abord porté. En effet, certains cancers fréquents, comme celui du sein ou le cancer colorectal, sont connus pour présenter un contexte familial et on a donc convoqué l’hérédité pour rendre compte de leur survenue. Les études ont montré que la transformation tumorale est le plus souvent la conséquence de mutations qui affectent des gènes impliqués dans le contrôle de la croissance et de la mort des cellules, ou encore dans la réparation des cassures de la molécule d’ADN. Le gène porteur de la mutation est appelé gène de prédisposition génétique.

Ces mutations interviennent le plus souvent dans un petit nombre de cellules, et surviennent après la naissance : elles sont alors dites somatiques. En revanche, lorsqu’une mutation est présente dès la naissance, dans l’ADN de toutes les cellules de l’organisme, elle est dite constitutionnelle. Elle peut alors avoir été héritée d’un des parents (mutation génétique héréditaire), ou avoir eu lieu très précocement au cours de la gestation. Identifier un gène de prédisposition génétique dans le contexte d’un cancer revient donc à mettre en évidence une variation ou mutation de l’ADN, déterminer si elle est somatique ou constitutionnelle, la relier à l’apparente héréditédu cancer étudié. On peut ainsi définir un risque relatif de développer un cancer, qui est le rapport entre la prévalence de la maladie chez des sujets apparentés et la prévalence observée dans la population générale. Il est important de souligner qu’un gène de prédisposition génétique induit un risque relatif, et non systématique : d’autres éléments, en particulier environnementaux viennent en effet moduler, positivement ou négativement, ce risque.

Le premier gène de prédisposition génétique, identifié en 1986, fut le gène du rétinoblastome, ou gène RB1, dont la fonction est de contrôler le cycle de la division cellulaire et dont les mutations peuvent entraîner une tumeur de la rétine. Le rétinoblastome est un cancer rare, qui atteint environ 50 enfants par an en France, le plus souvent avant l’âge de cinq ans. Ce cancer est d’expression récessive : chacun d’entre nous porte deux copies de chaque gène (en dehors des gènes présents sur les chromosomes sexuels X et Y), une copie d’origine maternelle et une copie d’origine paternelle ; la mutation ou l’inactivation des deux copies (ou allèles) du gène RB1 est nécessaire, mais parfois non suffisante, pour entraîner un développement tumoral. Dans la majorité des cas de rétinoblastome, les mutations des allèles de RB1 ont été acquises, après la naissance, dans les cellules de la rétine. Cependant, les enfants ayant déjà une mutation constitutionnelle d’une seule des deux copies du gène RB1ont un risque plus élevé de développer une tumeur de la rétine si une mutation de l’autre copie du gène RB1 vient à survenir.

En 1993, deux gènes dont les mutations prédisposent au cancer du sein sont découverts : les gènes BRCA1 et BRCA2 (pour breast cancer), qui contrôlent également la division cellulaire. Les patientes présentant une mutation dans un de ces deux gènes ont un risque de 40 à 85 % en fonction de l’âge, de développer un cancer du sein avant l’âge de soixante-dix ans, contre 10 % dans la population générale, et un risque[...]