PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE ou SUSCEPTIBILITÉ GÉNÉTIQUE AUX MALADIES

Prédisposition génétique appliquée aux maladies multifactorielles

En effet, l’une des notions essentielles pour comprendre la notion de prédisposition génétique est de savoir que chaque individu dispose d’un génome unique, personnel, par comparaison avec celui d’un autre individu. Les différences interindividuelles sont dues à des variations dans notre séquence d’ADN. Ces variations, encore appelées polymorphismes, n’ont pas, le plus souvent, d’expression pathologique, soit parce qu’elles sont situées dans des régions silencieuses, non codantes, de notre ADN – rappelons que sur les 3 milliards de base de notre génome, seulement quelques pour-cents sont des séquences codantes, c’est-à-dire donnant lieu à l’expression de protéines –, soit parce qu’une seule variation ne modifie pas nécessairement la protéine produite, ne change pas sa fonction et ne provoque donc aucune maladie. En effet, nombre d’affections ne s’expriment que lorsqu’il existe simultanément des mutations de plusieurs gènes. Elles sont alors dites multigéniques. Les maladies peuvent également être multifactorielles, dépendant non seulement de facteurs génétiques, mais aussi de facteurs environnementaux.

Si le mode de transmission de ces affections multigéniques ou multifactorielles est complexe, la participation d’une composante génétique apparaît néanmoins évidente lorsque l’on étudie, par exemple, des familles de patients diabétiques ou traités pour une hypertension artérielle. Pour démontrer la part d’héritabilité dans ces maladies, l’étude comparative de jumeaux monozygotes (identiques) et dizygotes (différents) a souvent été déterminante. On établit ainsi un risque relatif tenant compte du lien de parenté qui sera d’autant plus élevé que la composante génétique est importante. Depuis les années 2000, les avancées technologiques dans l’analyse de l’ADN ont permis d’identifier des gènes associés à la part héritable de ces maladies et d’accélérer considérablement la recherche de variations à l’échelon d’un nucléotide (notre ADN est constitué d’une succession de quatre nucléotides : adénine, cytosine, guanine, thymine) dans de larges populations de malades atteints de ces affections. Les substitutions, ou remplacements d’un seul nucléotide par un autre, sont appelées SNP pour single nucleotide polymorphism. L’étude de l’ADN de nombreux patients a ainsi permis d’associer un ou plusieurs SNP à une maladie donnée, par comparaison avec une population d’individus non malades, ce qui en fait un marqueur de prédisposition à cette maladie. Ces études d’associations pangénomiques à grande échelle, ou études GWAS (genome wide association studies), permettent de génotyper les individus sans séquencer l’intégralité de leur génome mais en utilisant des puces de variants ponctuels. Les micropuces de génotypage à haute densité permettent ainsi la détermination simultanée de centaines de milliers de SNP sur des populations de plusieurs milliers de patients.

Les gènes de prédisposition affectés par des mutations sont très divers. Ainsi, des polymorphismes de l’apolipoprotéine E4 ont été associés à un risque de développer une maladie d’Alzheimer. L’héritabilité des deux formes de diabète est connue depuis l’Antiquité. Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune due à la destruction progressive des cellules pancréatiques produisant l’insuline. Différents gènes de prédisposition génétique, comme certaines molécules du système d’histocompatibilité HLA (pour human leucocyte antigen), ont été mis en évidence dans cette maladie ; le risque de la développer est d’environ 5 % quand un parent est atteint de cette affection. Cependant, des facteurs environnementaux non génétiques (infections virales, toxines alimentaires…) ont été impliqués dans l’augmentation de la prévalence de ce[...]