- 1. Prédisposition génétique et cancer
- 2. Prédisposition génétique appliquée aux maladies multifactorielles
- 3. Prédisposition génétique et maladies infectieuses
- 4. Applications à la génétique des populations
- 5. Pharmacogénétique, médecine personnalisée et ouvertures thérapeutiques
- 6. Une arme à double tranchant
- 7. Bibliographie
PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE ou SUSCEPTIBILITÉ GÉNÉTIQUE AUX MALADIES
Prédisposition génétique et maladies infectieuses
L’implication de facteurs génétiques dans la susceptibilité ou la résistance aux infections n’a pas attendu l’avènement des SNP et des GWAS pour être démontrée. Dès les années 1950, en effet, on avait observé que les patients atteints de drépanocytose – maladie du sang due à une mutation du gène de la chaîne bêta de la globine entraînant une anémie et une déformation des globules rouges – résistaient à la forme la plus sévère du paludisme induite par le parasite Plasmodium falciparum – la preuve épidémiologique de cette protection n’a été apportée qu’en 2002. L’avantage sélectif évolutif conféré par cette mutation sur cette maladie potentiellement mortelle explique sa surreprésentation dans les régions endémiques pour ce parasite.
Depuis, de nombreuses études ont permis de révéler de multiples gènes de susceptibilité aux mycobactéries, aux parasites ou aux virus. Parmi ces gènes, beaucoup touchent le système immunitaire inné et en particulier la voie dite de l’interféron, une famille de petites protéines indispensables à la réaction inflammatoire et immunitaire. Cette voie joue un rôle majeur dans l’immunité antivirale. Ainsi, le déficit du récepteur Toll3 (TLR3) – qui reconnaît notamment l’ARN double brin, signal de danger d’une infection virale – entraîne une baisse de production d’interféron de type 1, et est associé au risque d’encéphalite induite par le virus de l’herpès. A contrario, certaines mutations homozygotes du récepteur CCR5 – qui reçoit des signaux de chimiokines, ces petites molécules modulant le système immunitaire en contrôlant la circulation des cellules de ce dernier – donnent lieu à une résistance à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les patients infectés par le virus qui en sont porteurs à l’état hétérozygote ont une progression limitée du sida (syndrome d’immunodéficience acquise), ce qui a ouvert de nouvelles pistes thérapeutiques. Au-delà de ces exemples, les récepteurs aux signaux de danger, les voies de signalisation qui leur sont associées, les divers récepteurs lymphocytaires, sont autant de protéines dont la variation génétique peut influencer l’intensité des réponses immunitaires à un agent infectieux.
Un exemple particulièrement marquant du rôle de la variation génétique dans la susceptibilité à une maladie est sans conteste l’infection Covid-19 provoquée par le virus SARS-CoV-2. Il est en effet très vite apparu que certains individus infectés ne manifestaient que très peu de symptômes alors que 3 % environ développaient une réaction pulmonaire sévère justifiant des soins intensifs en réanimation. Si certains critères comme l’âge ou le surpoids ont rapidement été incriminés comme facteurs de risque, ils ne suffisaient pas à expliquer cette hétérogénéité de la réponse au virus. Plusieurs études pangénomiques ont alors identifié des associations entre des gènes (ou des groupements de gènes) et la gravité de la maladie. De rares mutations fonctionnelles sur une dizaine de gènes de la voie de l’interféron, responsables d’une baisse l’intensité de la réponse immunitaire innée, ont notamment été identifiées chez certains patients, ce qui peut expliquer la gravité de leur atteinte. Malheureusement, si la rapidité avec laquelle ces travaux ont été menés est rassurante, ils ne débouchent pas obligatoirement sur des approches thérapeutiques immédiatement efficaces.
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Écrit par
- Hélène GILGENKRANTZ : directrice de recherche INSERM
Classification
Média
Exemples de SNP (single nucleotide polymorphism)
Encyclopædia Universalis France
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