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La création de protéines qui n’existent pas dans la nature

À ses débuts, en 1993, à l’université de Washington à Seattle, David Baker suit la méthode « classique » de calcul des structures de protéines. Il met au point quelques années plus tard un logiciel dédié, RoseTTA plus connu sous le nom de Rosetta, dont l’efficacité est remarquée lors de la réunion de 1998 de la CASP (Critical Assessment of Protein Structure Prediction), qui compare les différents modèles de calcul de structure. À ce moment, l’usage du logiciel dans les mains de l’équipe de David Baker tourne le dos à la détermination des structures à partir de séquences d’acides aminés : on cherche à définir la séquence d’acides aminés qui se repliera en la structure protéique de la forme souhaitée. Cette approche, dite de novo protein design, débouche sur la production de protéines entièrement nouvelles, qui n’existent pas dans la nature. Le chercheur définit la forme dans l’espace, puis recherche dans les bases de données les courtes séquences de protéines qui peuvent se replier en donnant des fragments de la structure désirée, les associe et optimise la séquence pour tendre vers la stabilité maximale. La séquence d’ADN qui en est déduite est testée in vivo par introduction dans un colibacille et la structure de la protéine synthétisée est vérifiée aux rayons X : le premier résultat qui valide la méthode, publié en 2003, est la création de la protéine Top7 longue de 93 acides aminés.

Avec cette démonstration de faisabilité, les potentialités de la méthode deviennent considérables. Les résultats obtenus grâce à la puissance de calcul associée au logiciel de calcul distribué Rosetta@home, accessible à partir de 2005, 1,26 pétaflops environ en 2020, se multiplient avec en particulier la production d’une protéine nouvelle capable de réaliser les étapes de la photosynthèse, de nanoparticules protéiques à usage pharmaceutique et d’un vaccin contre la Covid-19 modelé sur le récepteur cellulaire au virus.