PRIX NOBEL DE PHYSIOLOGIE OU MÉDECINE 2019

Le 7 octobre 2019, le comité Nobel a attribué conjointement le prix Nobel de physiologie ou médecine aux Américains William Kaelin et Gregg Semenza ainsi qu’au Britannique Peter Ratcliffe « pour leurs découvertes sur la manière dont les cellules perçoivent et s’adaptent à la quantité d’oxygène disponible ».

Gregg Leonard Semenza est né le 1^er juillet 1956 à New York. Il étudie d’abord à Harvard, obtient un diplôme de médecin et un doctorat à l’université de Pennsylvanie à Philadelphie, puis se spécialise en pédiatrie à l’université Duke de Durham. Il est professeur de génétique médicale, d’oncologie et de pédiatrie à l’université Johns-Hopkins de Baltimore.

Peter John Ratcliffe est né le 14 mai 1954 à Morecambe (Lancashire). Il étudie la médecine à Cambridge, complète son cursus à l’hôpital Saint-Bartholomew de Londres et devient médecin en 1978. Il travaille ensuite à Oxford en se spécialisant en physiopathologie rénale et fonde son propre laboratoire en 1989.

William George Kaelin Jr. est né le 23 novembre 1957 à New York. Il étudie à l’université Duke de Durham et devient médecin en 1982. Il rejoint alors l’Institut contre le cancer Dana-Farber de Boston. Il y crée son propre laboratoire en 1992, où il étudie la maladie de von Hippel Lindau. Il est professeur de médecine à la Harvard Medical School ainsi qu’au Howard Hughes Medical Institute.

Les organismes aérobies – qui nécessitent la présence d’oxygène pour leur métabolisme énergétique, contrairement aux organismes anaérobies, comme certaines bactéries – sont naturellement exposés à des variations de la quantité d’oxygène disponible, que ce soit dans l’air, dans les fluides biologiques comme le sang, ou dans l’eau pour les organismes aquatiques. Certaines réponses physiologiques à la diminution de la pression partielle en oxygène sont connues depuis le xix^e siècle. Ainsi l’augmentation du nombre de globules rouges dans les populations vivant en altitude fut étudiée par Paul Bert. L’hormone responsable de cette stimulation, l’érythropoïétine (EPO), a été identifiée en 1905. Sa synthèse par le rein a été prouvée en 1957 et son gène isolé en 1985. À partir de ce moment, on a pu étudier au niveau moléculaire comment les cellules du cortex rénal peuvent « mesurer » l’oxygène dans le sang des artères rénales et adapter la production de l’érythropoïétine. En effet, dès que l’on a pu disposer du gène isolé et d’une solide maîtrise de la physiologie rénale, il a été possible d’étudier l’activité du gène de l’érythropoïétine in vitro. En exposant le rein ou des cellules rénales à une hypoxie (manque d’apport en oxygène), le gène semble alors d’autant plus actif (transcrit) que la pression partielle en oxygène est basse. Ce constat implique que des facteurs qui contrôlent l’activité du gène (facteurs de transcription) sont directement ou indirectement sensibles à l’oxygène. À partir de 1990, les laboratoires des trois récipiendaires du prix Nobel 2019 ont permis de comprendre en une dizaine d’années comment le contrôle de l’activité du gène de l’EPO (et de bien d’autres gènes) et donc celui du facteur de transcription responsable sont réalisés.

En 1990, Semenza démontre que l’activité du gène est contrôlée par des séquences d’ADN d’effet soit positif, soit négatif situés avant le gène proprement dit. Cette régulation est donc complexe et Semenza montre deux ans plus tard qu’elle implique deux facteurs, l’un ubiquitaire – présent dans toutes les cellules – l’autre induit par un taux d’oxygène bas. Il appelle ce dernier facteur HIF (pour hypoxiainducible factor). En 1993, Ratcliffe et Semenza mettent simultanément en évidence que HIF participe d’une « machinerie moléculaire », processus universel d’adaptation du métabolisme de[...]