PROTÉASOME

La concentration de chaque protéine dans une cellule est essentiellement constante. Cependant, on sait depuis les années 1950 que ces molécules sont renouvelées en permanence. Au cours du métabolisme cellulaire, elles sont donc synthétisées puis dégradées par des enzymes appelées protéases, qui coupent les liaisons peptidiques des protéines, libérant ainsi des peptides ou des acides aminés (protéolyse). Il existe un grand nombre de tels enzymes, mais il tombe sous le sens que leur action doit être étroitement contrôlée pour éviter le désastre de la nécrose ou de l’autophagie. Jusque vers la fin des années 1960, on pensait que les lysosomes, des vésicules intracellulaires acides, riches en protéases, étaient seuls à assurer cette fonction. Depuis la fin des années 1970, il est établi que la destruction des protéines intracellulaires en excès, modifiées par le vieillissement, ou encore dénaturées ou mal formées (toutes formes susceptibles d’induire une pathologie cellulaire) est assurée par des édifices complexes, les protéasomes, dont l’activité est étroitement contrôlée. Ces édifices sont au centre de la dégradation des protéines par la voie dite de l’ubiquitine, voie majeure de dégradation des protéines dans la cellule. Cette voie implique deux étapes successives distinctes : l'attachement de plusieurs molécules d'ubiquitine à la protéine cible qui la signale au système de destruction, puis la dégradation de cette protéine par un protéasome. L’élucidation de la structure et du fonctionnement des protéasomes a valu le prix Nobel de chimie 2004 aux chercheurs israéliens Aaron Ciechanover et Avram Hershko, et à l’Américain Irwin Rose.

Un cœur catalytique commun : le protéasome 20S

Les protéasomes sont des particules intracellulaires. Ils ont été isolés par centrifugation différentielle. C’est ce qui explique leur spécification, un chiffre, suivi de « S », pour Svedberg, coefficient de sédimentation traduisant la vitesse de déplacement d’une molécule (ou d’une particule) soumise à une accélération. Les protéasomes représentent près de 1 p. 100 des protéines cellulaires et se trouvent chez toutes les cellules eucaryotes. Ils sont localisés dans le cytoplasme, dans le noyau, ou associés au réticulum endoplasmique.

Le protéasome « de base » est le protéasome 20S. Chez certains procaryotes telles les archées, il existe un protéasome 20S simplifié. Le protéasome 20S typique des cellules eucaryotes se présente sous la forme d'un cylindre composé de quatre anneaux empilés. Ces anneaux sont constitués des sous-unités protéiques de masse moléculaire située entre 20 et 35 kilodaltons (kDa). Il est constitué de 14 sous-unités différentes : les deux anneaux externes (α) sont composés de 7 sous-unités α toutes différentes et les deux anneaux internes (β) de 7 sous-unités β toutes différentes. Chacune de ces sous-unités, présente en deux copies par protéasome, occupe une place bien définie pour créer une architecture symétrique de type α17, β17, β17, α17.

L'intérieur du cylindre contient une cavité consistant en trois chambres contiguës et communicantes. La chambre centrale, entourée de deux anneaux β possédant la fonction catalytique, est en contact avec deux antichambres délimitées par un anneau α et un anneau β. Chez les eucaryotes, trois des sept sous-unités β présentent un site actif fonctionnel, respectivement de type chymotrypsine, trypsine et caspase. Ces trois sites actifs coupent les liaisons peptidiques échangées entre acides aminés des protéines. Cette structure de base des protéasomes est fortement conservée au cours de l’évolution et est ubiquitaire chez les eucaryotes.

Le protéasome génère des peptides dont la taille varie de 3 à 22 acides aminés. Une protéine capturée par le protéasome sera entièrement hydrolysée[...]