RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE

Les étapes de la régénération du foie

Le modèle d’étude le plus communément employé pour comprendre la régénération hépatique est l’ablation des deux tiers du foie (ou hépatectomie) chez le rongeur. Dans ce contexte, les hépatocytes sortent de leur quiescence et entrent de façon quasiment synchrone en cycle de division cellulaire. En théorie, moins de deux divisions sont donc nécessaires à chaque hépatocyte pour que la masse initiale du foie soit retrouvée. Les autres types cellulaires comme les macrophages, les lymphocytes ou les cellules endothéliales participent activement au processus de régénération, notamment en sécrétant des cytokines et des facteurs de croissance. Les cellules endothéliales seront restaurées par prolifération cellulaire et les cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes…) par recrutement de précurseurs issus de la moelle osseuse et prolifération.

La régénération hépatique est un processus finement coordonné dans lequel on distingue classiquement trois grandes phases. La phase d’amorçage débute quelques minutes après l’hépatectomie. Elle correspond à l’expression de nombreux facteurs tels que les interleukines inflammatoires (IL-6, IL-17, IL-22…) sécrétées par les cellules de l’environnement comme les macrophages ou les lymphocytes. Cette phase d’amorçage rend les hépatocytes réceptifs à de petites protéines appelées facteurs de croissance – notamment épidermiques (EGF pour epidermal growth factor) et hépatocytaires (HGF pour hepatocyte growth factors) – et induites lors de la seconde phase dite de régénération. Celle-ci permet la prolifération des hépatocytes et la dégradation de la matrice extracellulaire qui permet le positionnement des cellules nouvelles. La dernière phase ou phase de terminaison correspond à un arrêt de la prolifération cellulaire, une fois la quantité initiale de l’ensemble des cellules hépatiques reconstituée et la matrice extracellulaire reformée. Les mécanismes et signaux d’arrêt de la régénération sont encore très mal compris.

Lors d’une ablation d’un tiers du foie seulement, situation la plus fréquente en chirurgie hépatique, le stimulus de régénération est moindre et la masse hépatique est restaurée dans un premier temps par hyperplasie des hépatocytes, c’est-à-dire par simple augmentation de leur volume. Une prolifération lente et asynchrone des hépatocytes permettradans un second temps deremplacer le nombre de cellules manquantes (Miyaoka et al., 2012).

Ainsi, en cas d’agression aiguë subie par le foie – et contrairement à ce qui se passe pour les tissus à renouvellement rapide comme l’intestin ou la peau, dont les cellules se multiplient et se différencient à partir de cellules souches –, la régénération hépatique résulte de la prolifération intrinsèque des hépatocytes matures, l’organe restant fonctionnel tout au long du processus.

L’étude de l’expression de gènes à l’échelle unicellulaire distingue deux populations d’hépatocytes : l’une favorisant l’expression des gènes de prolifération au détriment des gènes assurant les principales fonctions du foie ; l’autre qui, a contrario, augmente l’expression de gènes fonctionnels au détriment des gènes du cycle (Walesky et al., 2020). Tout se passe donc comme si, dans un même temps, il était mutuellement exclusif pour un hépatocyte d’assurer sa division ou sa fonction.