SEXUALISATION, biologie

L'enzyme de la morphogenèse masculine

La 5α-réductase, ou 5αR, est une enzyme membranaire microsomale, NADPH-dépendante. Elle est responsable de la transformation de T en DHT. Certaines données cliniques biochimiques et génétiques (en particulier l'étude des déficits en 5α-réductase, forme rare de pseudohermaphrodisme masculin) ont abouti, au début des années 1990, à l'hypothèse de l'existence de deux 5αR distinctes, les types 1 et 2 ; leur existence a été confirmée par suite du clonage et du séquençage de deux gènes différents codant pour ces deux enzymes. Le gène codant pour le type 1 est situé sur le chromosome 5, celui codant pour le type 2 sur le chromosome 2. Bien qu'exerçant la même activité enzymatique sur les mêmes substrats, les enzymes type 1 et type 2 ne présentent qu'environ 50 p. 100 d'homologie dans leur composition en acides aminés. Elles se différencient, sur le plan fonctionnel, par quatre points essentiels : leur pH optimal d'activité, la sensibilité à l'action inhibitrice du finastéride, leur distribution tissulaire et l'ontogenèse de leur expression. La 5αR de type 1 est essentiellement exprimée dans le foie et dans la peau non génitale, alors que la 5αR de type 2, bien qu'exprimée dans le foie également, n'est retrouvée qu'au niveau des organes génitaux externes.

Le récepteur des androgènes

Le récepteur des androgènes appartient à la famille des récepteurs nucléaires (récepteurs des hormones stéroïdes et thyroïdiennes, de la vitamine D, de l'acide rétinoïque...), ainsi nommés car ils sont actifs dans le noyau des cellules cibles. Le gène (subdivisé en huit structures actives ou exons, reliées par des introns inactifs), qui code pour l'expression dudit récepteur, est situé sur le chromosome X en position q11-12. Ce récepteur est une protéine qui partage, avec tous les récepteurs nucléaires, une structure générale en trois domaines fonctionnels : un domaine NH₂-terminal codé au niveau de l'ADN par l'exon 1 (principalement impliqué dans la régulation de l'expression des gènes androgénorégulés), un domaine central de liaison à l'ADN codé par les exons 2 et 3 (il est constitué de deux structures en doigt de gant), et un domaine COOH-terminal, siège de la liaison avec l'hormone et qui est codé par les exons 4 à 8. L'action de la testostérone ou de la DHT s'exerce par l'intermédiaire de leur récepteur spécifique, unique, le récepteur des androgènes. Celui-ci se comporte au niveau de l'ADN, où il va se fixer, comme un facteur de transcription androgénorégulé.

Mécanisme d'action des androgènes

On peut schématiquement décomposer le mécanisme d'action des androgènes en quatre étapes : la liaison de l'androgène au récepteur dans le cytoplasme des cellules cibles, la migration du complexe hormone-récepteur dans le noyau, la fixation sur l'ADN, la transcription des gènes androgénorégulés.

Les altérations majeures du gène du récepteur des androgènes

Elles sont principalement représentées par les macrodélétions du gène, c'est-à-dire la perte d'une quantité importante de matériel génétique pouvant aller jusqu'à la perte totale du gène, soit environ 100 kilobases. Comme pour d'autres maladies génétiques, les macrodélétions sont exceptionnelles. À ce jour, une dizaine de délétions plus ou moins complètes du gène du récepteur ont été décrites : neuf dans des cas de résistance complète aux androgènes et une délétion de l'exon 4 chez un patient présentant un syndrome d'Aiman (oligo-azoospermie).

Les altérations mineures du gène du récepteur des androgènes

Il y a soit microdélétion de quelques paires de bases, soit insertion de nucléotides – sont, comme les macrodélétions, exceptionnelles. Sept microdélétions ont été rapportées dans la description de cas de formes complètes de résistances aux androgènes. Dans la majorité des cas, cette délétion entraîne un décalage du cadre ouvert de lecture (phase de lecture de l'enchaînement des triplets sur un brin d'ADN sans codon « stop ») avec l'apparition d'un codon « stop » prématuré. Comme pour les microdélétions, ces insertions entraînent une anomalie du cadre ouvert de lecture et l'apparition d'un codon « stop » prématuré.

L'altération de la structure de l'ARNm

Elle résulte de mutations ponctuelles dans le cadre ouvert de lecture, à la jonction exon-intron, ou plus rarement dans l'intron. Le changement d'une base au niveau de l'ADN par une autre base entraîne deux types d'altérations possibles : les anomalies de l'épissage, c'est-à-dire de la maturation de l'ARNm, et la présence d'un codon « stop » prématuré qui entraîne un transcrit plus court. Cinq anomalies de l'épissage (une délétion dans l'intron 1 et quatre mutations des sites accepteurs bordant les introns 3, 4, 6 et 7) et onze cas de codons « stop » ont été rapportés à ce jour. Dans tous les cas, l'anomalie génique a été détectée chez des patients présentant une résistance complète aux androgènes.

Les mutations substituant un acide aminé

Elles altèrent la structure primaire du récepteur d'androgène, représentent la grande majorité des anomalies moléculaires trouvées dans les syndromes de résistance complète ou partielle aux androgènes. Les substitutions existent sur toute la protéine, avec cependant quelques particularités. Le domaine N-terminal semble peu touché par les remaniements géniques, alors que le domaine de liaison de l'hormone présente la majorité des substitutions. Dans certains cas, un même acide aminé a été retrouvé muté dans plusieurs familles non apparentées. Le mécanisme moléculaire à l'origine de ces « points chauds » reste inconnu. Enfin, il est intéressant de noter que, dans certaines familles, la même substitution entraîne soit un phénotype complet, soit un phénotype partiel de pseudohermaphrodisme lié à la résistance aux androgènes. Ces observations soulignent la complexité des mécanismes induisant la différenciation sexuelle et confirment l'existence de facteurs épigénétiques, encore inconnus, dans la régulation de l'action des androgènes.

Par ailleurs, la découverte d'une mutation du récepteur des androgènes dans une famille où la résistance aux androgènes a été détectée pose la question du conseil génétique : diagnostic d'hétérozygotie des femmes d'une même famille et diagnostic anténatal d'un fœtus 46,XY qui présente 50 p. 100 de risques de porter le chromosome X atteint. Il est toutefois nécessaire de noter que, comme dans le cas d'autres pathologies liées au chromosome X, le pourcentage de mutation de novo est de l'ordre de 10 à 20 p. 100.

Autres anomalies génétiques

D'autres anomalies géniques ont été également retrouvées dans les autres formes de résistance aux androgènes. La maladie de Kennedy résulte d'une expression anormale de triplets CAG (plus de 40 CAG au lieu des 20-30 habituellement retrouvés) codant pour la glutamine au niveau du domaine de transactivation du récepteur des androgènes. Ce type d'anomalie génique, appelée mutation dynamique, est également rapporté dans la maladie de l'X fragile, la myotonie de Steinert ou la chorée de Huntington. Certaines formes de cancer du sein chez l'homme semblent être liées à des mutations siégeant dans une région particulière du domaine central de liaison de l'ADN, alors que dans le cancer de la prostate des mutations somatiques ont été retrouvées, principalement dans le domaine de liaison de l'hormone. On considère actuellement que ces mutations somatiques du récepteur des androgènes sont à l'origine du phénomène d'échappement thérapeutique observé dans le cancer de la prostate pharmacorésistant.