STATINES

Les grandes études de prévention primaire (Woscops, AfCaps/TexCaps) et secondaire (4S, Care, Lipid, Avert, Miracl) de la morbi-mortalité cardiovasculaire ont parfaitement démontré que l'utilisation des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) réduisait la mortalité et la fréquence des pathologies vasculaires d'environ 30 p. 100 chez les patients hypercholestérolémiques et même chez ceux dont la cholestérolémie est considérée comme normale. Cependant, l'usage généralisé des statines est controversé. La question est abordée dans le dernier chapitre de cet article.

Statines et métabolisme du cholestérol

Leur principal effet pharmacologique consiste à réduire de façon dose-dépendante (— 30 p. 100 à — 60 p. 100) le cholestérol transporté par les lipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) ; ces lipoprotéines étant capables de pénétrer dans la paroi des artères et d'y provoquer les dépôts de cholestérol qui participeront à la formation des plaques d'athérome. La première statine (compactine ou mévastatine) a été découverte par Endo en 1976 dans le milieu de culture de Penicillum citrinum, puis d'autres statines ont été identifiées dans différents milieux de culture de champignons (Aspergillus terreus : lovastatine ou mévilonine), et d'autres molécules enfin ont été obtenues par hémisynthèse ou synthèse chimique totale.

L'homme synthétise quotidiennement environ 800 mg de cholestérol, soit environ 70 p. 100 de la quantité totale de cholestérol mise à la disposition de l'organisme. Les statines réduisent cette synthèse de novo en inhibant l'activité de l'hydroxy-méthyl-glutaryl CoA réductase (HMG-CoA réductase). Il s'agit d'une enzyme clé dans la régulation de la synthèse du cholestérol endocellulaire (cf. figure). Chaque statine présente dans sa structure chimique une séquence dont la conformation spatiale reproduit celle de l'HMG-CoA leur permettant d'inhiber l'HMG-CoA-réductase de façon compétitive en empêchant ainsi la production de cholestérol endogène.

Chez les sujets hypercholestérolémiques, un excès de cholestérol dans les cellules du foie (hépatocyte) freine l'activité des récepteurs de leur membrane cytoplasmique aux LDL (r-LDL). Le rôle de ces récepteurs est de permettre l'entrée des LDL dans ces cellules afin d'y être dégradées, ce qui permet l'élimination du cholestérol de l'organisme par voie biliaire. En réalité, ce n'est pas tant l'excès de cholestérol intracellulaire qui réprime l'expression du r-LDL mais celui d'oxystérols.

Au contraire, lorsque les concentrations de cholestérol et d'oxystérols sont faibles dans l'hépatocyte, comme c'est le cas chez les patients traités par les statines, du fait de l'inhibition intracellulaire de la synthèse du cholestérol, l'expression du r-LDL est augmentée par la mise en jeu de mécanismes moléculaires dont il convient maintenant de faire l'exposé.