STATINES

Le traitement des hypercholestérolémies

Examinons les conséquences thérapeutiques de ces événements biochimiques. Le traitement par les statines a pour effet d'augmenter l'expression et donc le nombre des r-LDL à la surface des cellules de l'organisme et en particulier du foie. Or ce récepteur a pour fonction de lier les LDL aux membranes cytoplasmiques des cellules, puis de les faire pénétrer dans ces cellules pour y être dégradées en libérant leur contenu en cholestérol. L'essentiel des LDL circulant dans le sang est donc capté par le foie par ce mécanisme qui assure l'élimination des LDL de la circulation sanguine et évite le développement d'une hypercholestérolémie.

Une partie du cholestérol capturé ainsi par le foie sert à synthétiser les sels biliaires. Le cholestérol est donc éliminé par les selles soit sous forme de sels biliaires, soit sans avoir subi de transformation.

Il est évident que tout dysfonctionnement localisé dans la voie d'élimination des LDL circulantes par le LDL récepteur aura pour effet d'augmenter les concentrations sanguines de LDL-cholestérol et de provoquer une hypercholestérolémie. Il peut s'agir d'anomalies génétiques localisées dans le gène du r-LDL entraînant l'absence totale de l'activité biologique de ce récepteur et provoquant des hypercholestérolémies majeures dès la naissance (5 à 10 g/l de LDL-cholestérol) ; il s'agit de la forme homozygote de l'hypercholestérolémie familiale (1 personne sur 1 million). La forme hétérozygote (1 personne sur 500) provoque aussi des hypercholestérolémies importantes (3 à 5 g/l de LDL-cholestérol). L' hypercholestérolémie familiale est très athérogène dans la forme homozygote non traitée car les infarctus du myocarde surviennent dès l'enfance, alors que dans la forme hétérozygote ils apparaissent dès la trentaine. Les statines sont virtuellement incapables de réduire avec une quelconque efficacité clinique le LDL-cholestérol chez les sujets homozygotes, alors qu'elles sont très actives chez un hétérozygote pour amener ce LDL-cholestérol à des niveaux qui diminuent de façon très significative la mortalité cardiovasculaire. Toutefois, l'immense majorité des hypercholestérolémies correspond à une augmentation du LDL-cholestérol qui ne dépend pas d'une mutation monogénique du r-LDL, mais du dysfonctionnement d'une multitude de gènes, pour la plupart non identifiés. On désigne ces hypercholestérolémies banales sous le terme d'« hypercholestérolémies polygéniques ». Ces hypercholestérolémies polygéniques sont très sensibles au traitement par les statines et, dans la plupart des cas, il est possible d'obtenir des diminutions majeures de LDL-cholestérol permettant d'atteindre les objectifs thérapeutiques.

Les statines sont donc utilisées pour traiter les hyperlipidémies liées à la seule augmentation du LDL-cholestérol (type IIa), ou celles correspondant à l'augmentation simultanée du LDL-cholestérol et des triglycérides (augmentation des lipoprotéines de très basse densité : VLDL) (type IIb). Leur effet majeur est de réduire, en relation directe avec la dose, le LDL-cholestérol (lovastatine 20-40 mg/j = — 24 à — 40 p. 100 ; simvastatine 5-40 mg/j = — 28 à — 40 p. 100 ; pravastatine 10-40 mg/j = — 21 à — 30 p. 100 ; fluvastatine 20-80 mg/j = — 20 à — 30 p. 100 ; atorvastatine 10-40 mg/j = — 39 à — 60 p. 100 ; cérivastatine 0,3 mg/j = — 15 à — 20 p. 100). Les statines augmentent modérément le cholestérol transporté par les lipoprotéines de haute densité (HDL-cholestérol) de 5 à 10 p. 100 et diminuent les triglycérides de 10 à 20 p. 100 en fonction de la dose de médicament utilisée. Les statines ne diminuent la triglycéridémie que si elle est élevée.[...]