ENDOCRINIEN SYSTÈME

Récepteurs membranaires et nucléaires

Classiquement, on considère que les messagers macromoléculaires (protéines) ou polaires (peptides, catécholamines) ne peuvent pas entrer dans les cellules cibles et agissent sur des récepteurs membranaires (effets rapides), tandis que les hormones apolaires (stéroïdes) pénètrent dans les cellules cibles et agissent via des récepteurs nucléaires (effets lents). Actuellement, toutefois, cette dualité tend à s'estomper.

Les récepteurs membranaires permettent une transduction du signal à l'intérieur des cellules et vont ainsi modifier l'activité de celles-ci. Ces récepteurs sont de plusieurs types : récepteurs-canaux (ioniques), récepteurs-enzymes, récepteurs agissant grâce à des protéines de couplage (protéines G) avec des canaux ioniques ou des enzymes. Les enzymes peuvent être des protéines-phosphorylases (kinases) ou -phosphatases, participant à des mécanismes de régulation (souvent en cascade) de diverses activités cellulaires. Les mécanismes de transduction peuvent être plus complexes lorsque ces enzymes produisent des « seconds messagers » (nucléotides cycliques : AMP, GMP ; inositol triphosphate ; oxyde d'azote NO...), petites molécules à durée de vie courte régulant l'activité de diverses protéines-kinases. Ces différents récepteurs correspondent à diverses familles de protéines regroupées selon leurs parentés structurales, généralement bien conservées au cours de l'évolution, de même d'ailleurs que les divers acteurs des cascades de transduction. Les récepteurs membranaires induisent souvent des réponses rapides, résultant de la régulation de facteurs préexistants. Ils peuvent toutefois induire des réponses plus lentes (activation/répression de gènes), résultant de cascades d'activation (kinases, phosphatases) dont les acteurs terminaux seront des facteurs de transcription.

Les récepteurs nucléaires constituent une superfamille de protéines qui sont des facteurs de transcription régulés par la fixation de ligands (stéroïdes, hormones thyroïdiennes, acide rétinoïque, calcitriol) ; la phylogénie de ces récepteurs est bien connue et permet de les regrouper en sous-familles. Ils agissent selon les cas sous forme d'homodimères (stéroïdes de vertébrés) ou d'hétérodimères avec un partenaire différent (RXR, USP).

S'il est bien établi que les médiateurs lipidiques agissent via des récepteurs nucléaires pour déclencher des réponses transcriptionnelles, relativement lentes, il existe de nombreux exemples (en particulier dans le système nerveux central) où des stéroïdes (neurostéroïdes) déclenchent des réponses membranaires rapides. Selon les cas, ces effets peuvent mettre en jeu de véritables récepteurs membranaires (éventuellement mais pas nécessairement apparentés aux récepteurs nucléaires – ils peuvent présenter des pharmacologies différentes) ou agir en se dissolvant dans la membrane et en modifiant l'environnement – et donc l'activité – de certaines protéines membranaires.

Un messager, plusieurs récepteurs différents

La présence de différents types de récepteurs pour un même messager est une donnée classique, que ce soit pour les neuromédiateurs (récepteurs nicotinique et muscarinique de l'acétylcholine), ou les hormones, comme les catécholamines (récepteurs α, β1, β2... de l'adrénaline), conduisant ainsi à des réponses très différentes, voire opposées, des cellules qui « expriment » tel ou tel type de récepteur.

De façon plus subtile, les récepteurs peuvent présenter plusieurs isoformes, issues de gènes ayant subi une duplication ou issues d'un même gène par épissage alternatif comme par exemple dans le cas des hormones stéroïdes. De ce fait, les effets transcriptionnels d'une même hormone seront différents selon l'isoforme du récepteur présent, et cette[...]