VACCINS À ADN ET ARNm

Remplacer les adjuvants

Un vaccin non vivant classique contient toujours un adjuvant immunologique pour déclencher une réaction inflammatoire en stimulant l’immunité innée. Il n’y a pas d’adjuvant dans les vaccins à acides nucléiques. C’est par l’augmentation à la fois de la production de l’antigène par les cellules et en parallèle la stimulation locale de l’immunité innée pour la production de molécules pro-inflammatoires (cytokines, interférons) nécessaires à l’attraction des cellules immunitaires sur le lieu d’injection que l’émergence de cette nouvelle génération de vaccins a pu se faire. L’ARN, ou l’ADN, étrangers sont des signaux de danger pour les cellules de l’hôte. Des protéines détectent leur présence au sein de la cellule et sont responsables de la stimulation de l’immunité innée par ces signaux. En d’autres termes, l’acide nucléique vaccinal déclenche lui-même la réponse inflammatoire indispensable au recrutement des cellules immunocompétentes, clés de la vaccination. Ces protéines sont localisées, pour l’ADN, dans le cytoplasme et, pour l’ARN, essentiellement dans les endosomes, sorte de vésicules nécessaires à la cellule pour que des molécules et particules puissent y pénétrer. En effet, en situation physiologique, l’ADN est localisé dans le noyau, et les protéines qui détectent les ADN étrangers sont situées en dehors du noyau, majoritairement dans le cytoplasme. Inversement, les ARNm assurant la synthèse physiologique des protéines de la cellule sont localisés dans le cytoplasme : les protéines détectant la présence d’ARNm étrangers sont donc localisées majoritairement dans les endosomes (toll-like receptors 7-8), ce qui évite les réactions inflammatoires chroniques en présence d’ARNm cellulaire.

L’un des obstacles principaux pour l’essor de ces nouveaux vaccins consistait donc à réussir à amener les molécules d’ADN ou d’ARNm au bon endroit au sein de la cellule : dans le noyau pour les premières et dans le cytoplasme pour les secondes. Pour y parvenir, les chercheurs ont mis au point des systèmes de vectorisation à base soit de lipides cationiques soit de polymères amphiphiles (hydrophiles-hydrophobes), qui peuvent soit franchir directement la membrane et déposer les molécules d’ADN dans le cytoplasme pour qu’elles pénètrent le noyau afin d’y être transcrites en ARNm et traduites en protéines, soit entrer dans la cellule par la voie d’endocytose pour les ARN messagers pour qu’ils rejoignent le cytoplasme afin d’être traduits en protéine. Les molécules d’acides nucléiques vaccinales doivent franchir deux membranes : les membranes plasmique et nucléaire pour l’ADN, la membrane plasmique et celle des endosomes pour l’ARNm. Ces deux modes d’internalisation jouent un rôle décisif pour l’activation du système immunitaire inné et contribuent ainsi à l’augmentation de l’immunogénicité et donc de l’efficacité des vaccins à acides nucléiques.