VACCINS À ADN ET ARNm

Vecteurs pour l’ADN

Afin d’acheminer du milieu extérieur les molécules d’ADN dans le cytoplasme pour qu’elles pénètrent le noyau, et les molécules d’ARNm dans les endosomes pour qu’elles atteignent le cytoplasme, deux systèmes de vectorisation différents ont été inventés au cours de ces dernières années.

L’ADN plasmidique est vectorisé avec des molécules appartenant à la classe des polymères et plus précisément un copolymère amphiphile tétrafonctionnel (en forme d’étoile), constitué de quatre blocs polymériques hydrophobes-hydrophiles centrés sur un cœur cationique, chargé positivement. Les molécules d’ADN y sont présentes en surface, enroulées autour d’une structure sphérique d’environ 50 nanomètres (nm) de diamètre. Dans les modèles précliniques, cette formulation a démontré une augmentation de la production de protéines codées par l’ADN et s'est avérée suivre un mécanisme de délivrance intracellulaire directe au travers de la membrane sans passer par la voie endocytaire, ce qui optimise l'accès du vaccin aux capteurs de l’immunité innée cytoplasmiques. Sa capacité à améliorer l’immunogénicité des vaccins ADN a été démontrée dans de nombreux systèmes modèles comme ceux de l’infection à Mycobacterium abscessus surinfectant dans la mucoviscidose, et contre le virus Zika. Cette nouvelle classe de vaccins à base de copolymère amphiphile tétrafonctionnel et d’ADN entre en phase d’essai clinique dans le contexte de la lutte contre l’hépatocarcinome cellulaire (HCC, programme HepaVac), troisième cause mondiale de décès par cancer, en ciblant les cellules exprimant le gène codant l’expression de l’antigène embryonnaire alpha-fœtoprotéine surexprimé chez 70 % des patients atteints d’HCC. L’ADN de ce vaccin code pour une version optimisée de l’alpha-fœtoprotéine qui induit une réponse immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses exprimant l’antigène embryonnaire. Les résultats de l’étude préclinique de toxicologie réglementaire (étude de toxicité de doses répétées, tolérance locale et biodistribution) du polymère tétrafonctionalisé seul et du candidat d’immunothérapeutique polymère tétrafonctionalisé-ADN, ont démontré que le polymère seul et la formulation polymère-ADN sont très bien tolérés. Dans le cadre de la pandémie de Covid-19, un vaccin à ADN-copolymère amphiphile tétrafonctionnel a été adapté au SARS-CoV2 avec succès dans des modèles animaux en rapport avec l’infection humaine contemporaine.

Vecteurs pour l’ARNm

L’ARNm est vectorisé en utilisant une classe différente de molécules chimiques, toujours amphiphiles mais de nature lipidique et non polymérique. Depuis la synthèse du premier lipide cationique DOTMA – N-[1-(2,3-dioleyloxy)propyl]-N,N,N-triméthylammonium) – pour le transport d’acides nucléiques dans des liposomes au travers de la membrane cellulaire, un grand nombre de nouveaux lipides ont été synthétisés dans le but d’améliorer leur efficacité. Des dérives lipidiques de molécules naturelles comme les sucres aminoglycosides sont capables de se lier spécifiquement aux ARN. L’analyse de la morphologie et la structure des complexes issus de l’association entre des lipides cationiques et des acides nucléiques ont révélé la présence d’une organisation lamellaire de type « oignon » où les molécules d’acides nucléiques sont prises en sandwich entre des lamelles de lipides comme dans une membrane. Les molécules d’acides nucléiques se retrouvent ainsi enfouies à l’intérieur de la structure supramoléculaire. Un membre de cette famille de dérivés lipidiques d’aminoglycoside : le CHOLK (cholestérol-kanamycine), un nanovecteur lipidique dérivé d’un sucre naturel, permet la délivrance d’ARNm dans les cellules immunitaires au niveau du site d’injection et des ganglions lymphatiques drainants. Ce[...]