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La colonisation de ce qui ne s'appelle pas encore l'Amérique commence dès le deuxième voyage de Christophe Colomb, en 1493, par l'île d'Hispañola, l'actuelle Haïti. Les Indiens Caraïbes y sont rapidement décimés par les massacres, les maladies, l'esclavage. Depuis ces premières colonies antillaises, les Espagnols repèrent pendant une vingtaine d'années la côte orientale du nouveau continent, avant d'en entreprendre la conquête, poussés par la soif de l'or. Plus à l'est, le Portugais Pedro Álvarez Cabral prend possession en 1500 d'une terre inconnue. La colonisation du Brésil commence dès 1503.
Hernán Cortés pénètre en territoire sous domination aztèque en 1519. La puissance de Tenochtitlán s'effondre en moins de trois ans. Parti de Panamá, Pizarro soumet l'empire inca entre 1531 et 1535. Depuis le haut plateau andin, les conquistadores poussent au sud, sur la côte pacifique, investissent au nord la côte et l'arrière-pays jusqu'à l'embouchure de l'Amazone. Vers 1545, la découverte des mines d'argent du Potosí et du Zacatecas concrétise leur rêve de fortune rapide. D'autres expéditions partent d'Espagne vers le río de La Plata et le Paraguay. Vers 1550, l'empire espagnol est presque entièrement constitué.
Au service de l'Angleterre, le Vénitien Jean Cabot quitte Bristol en 1497 pour débarquer à Terre-Neuve, au Labrador et en Nouvelle-Angleterre. Les Espagnols pénètrent aussi en Amérique du Nord. Ils s'octroient la Floride en 1513. À la recherche d'or, Francisco Vásquez Coronado atteint le Nebraska en 1540 et la pointe de la Californie est colonisée en 1542. « Découvreur du Canada », Jacques Cartier, parti de Saint-Malo en 1534, remonte le Saint-Laurent. Peu ou pas engagés dans l'entreprise coloniale au XVIesiècle, la France, l'Angleterre, et les Pays-Bas multiplieront leurs comptoirs au siècle suivant.
Après la fondation de Jamestown, l'Amérique du Nord devient le refuge des dissidents anglais persécutés. Des puritains atteignent le cap Cod en 1620 à bord du Mayflower et des quakers fondent la Pennsylvanie. Plus au nord, les Français créent en 1600 le poste de Tadoussac, sur le Saguenay, et Samuel de Champlain fonde Québec en 1608. En 1673, Louis Joliet et Jacques Marquette découvrent le Mississippi. Robert Cavelier de La Salle descend le fleuve en 1678, et fonde la Louisiane. Contrairement aux colonies anglaises solidement implantées sur la côte est, les possessions françaises d'Amérique du Nord couvrent un immense espace avec très peu de colons.